[發明專利]制備注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑的方法

在審

• 申請號: 201910577485.3
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN110302202A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 孫燕;胡利敏;張鎖慶;楊夢德;李敏;楊宏碩;馬亞松;米建偉;張致一;黃晶;李雪元
• 申請（專利權）人: 華北制藥河北華民藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;C07D501/36;C07D501/04;A61P31/04;A61K9/14
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識產權事務所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

本發明公開了制備注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑方法，包括以下步驟：①N，N?二甲基苯胺的溶解；②D?甲酰基扁桃酸酰氯溶解；③硅烷化反應；④頭孢孟多酸酯的合成；⑤萃取；⑥脫水脫色；⑦結晶；⑧無菌分裝。本發明通過對加料、結晶的方式的改變，提高了反應效率并且產品的外觀質量。

本申請是于2016年09月30日遞交的申請號為201610874006.0發明名稱為“制備注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑的方法”的中國申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及制備注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑的方法，屬于原料藥物粉針制劑領域。

背景技術

頭孢孟多酯鈉作為頭孢品種中的較大品種，目前市場潛力巨大。本品為第二代頭孢菌素類抗生素，本品為化學名稱：(6R，7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。按無水物計算，含頭孢孟多(C18H17N6NaO6S2)84.0％～93.0％。

本品通常可用于厭氧菌、革蘭陽性菌、革蘭陰性菌引起的感染。假單胞菌屬、不動桿菌和大多數沙雷菌屬都對頭孢孟多和某些頭孢菌素產生耐藥性。頭孢孟多不會被一些腸桿菌所產β-內酰胺酶分解。腸桿菌屬中產生的某些β-內酰胺酶對頭孢孟多產生降解作用，從而使這些菌珠對頭孢孟多耐藥。

頭孢孟多酯鈉是以7-TMCA為起始原料化學合成，其工藝路線為：

在頭孢孟多酯鈉生產研究過程中，加料、結晶的方式的不同影響著反應效率和產品的外觀質量，目前，缺少一種提高產品反應效率和質量的生產反應的技術方法。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是如何提供一種提高注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑產品質量的方法。

為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：

制備注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑的方法，包括以下步驟：

①N，N-二甲基苯胺的溶解：將N，N-二甲基苯胺加入至低溫二氯甲烷中，攪拌均勻并保溫備用；

②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：向D-甲酰基扁桃酸酰氯中加入低溫二氯甲烷的溶液，攪拌均勻并保溫備用；

③硅烷化反應：用二氯甲烷溶解7-TMCA并攪拌均勻得到溶解液，一定溫度下，向溶解液中加入六甲基二硅胺，回流一段時間至體系澄清，并降溫，得到反應液1；

④頭孢孟多酸酯的合成：向反應液1中緩慢地加入步驟①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步驟②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，并在一定時間內完成滴加，得到混合液1；將混合液1升溫至一定溫度，反應一段時間后得到反應液2；

⑤萃取：當反應液2中7-TMCA殘留量小于1％時，向反應液2中加入水，控制反應溫度并攪拌，加入pH調節劑1調節pH值至弱酸性后進行萃取；分離出有機相，向水相中加入乙酸乙酯，并用pH調節劑2調節pH值至強酸性，靜置分層；

⑥脫水脫色：將步驟⑤中靜置后的有機相脫色、脫水、過濾，得到濾液；

⑦結晶：將步驟⑥中的濾液、異辛酸鈉和丙酮同時滴加入乙酸乙酯中，并控制滴加時間，一定溫度下養晶、過濾、真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉固體；

⑧無菌分裝：無菌分裝得到注射用頭孢孟多酯鈉粉針制劑。

本發明技術方案的進一步改進在于：步驟①和步驟②中加入低溫二氯甲烷的溫度為-10～-15℃，保溫的溫度為-10～-15℃。

本發明技術方案的進一步改進在于：步驟③中加入六甲基二硅胺時的溫度為12～17℃，回流的溫度為40～42℃，回流時間為1.5～2h，降溫至-10℃。