[發明專利]一種靛玉紅衍生物及其作為CDK/HDAC雙靶標抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201910575031.2
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN110590640B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 何彬;趙永龍;曹灼賢;楊芬芬;李燕;李勇軍
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: C07D209/40
• 分類號: C07D209/40;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 貴州派騰知識產權代理有限公司 52114
• 代理人: 周黎亞

本發明公開一種靛玉紅衍生物及其作為CDK/HDAC雙靶標抑制劑的應用,該靛玉紅衍生物能夠有效抑制CDK/HDAC的活性，因此可作為CDK/HDAC的雙靶標抑制劑，并且本發明合成原料便宜、成本較低，抗腫瘤活性明顯，可用于高效低毒的新型CDK/HDAC雙靶標抑制劑類抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種靛玉紅衍生物及其作為 DK/HDAC雙靶標抑制劑的應用。

背景技術

CDK即周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases),是一 組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK通過對絲氨酸/蘇氨酸蛋白的化學作 用驅動細胞周期，和周期蛋白cyclin協同作用，是細胞周期調控中 的重要因子；CDK可以和cyclin結合形成異二聚體，其中CDK為催 化亞基，cyclin為調節亞基，不同的cyclin—CDK復合物，通過CDK 活性，催化不同底物磷酸化，而實現對細胞周期不同時相的推進和轉 化作用。其在調節細胞周期進程，轉錄和其他主要生物過程(包括神 經元分化和代謝)中起重要作用；由于細胞周期蛋白或CDK的擴增， 過表達或突變導致這些激酶的組成型或去調節的過度活躍有助于癌 細胞的增殖，這些激酶的異常活性也已在多種人類癌癥中被報道。因 此，這些激酶構成的增殖的生物標志物在癌癥治療中是一個十分有吸 引力的藥理學靶標。

組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是從組蛋白上 的正乙酰賴氨酸氨基酸中除去乙酰基的酶，其作用是促進組蛋白和 DNA骨架之間的高親和力結合，抑制濃縮DNA的轉錄；當HDAC過度 表達并被轉錄因子募集，就會導致特定基因的不正常抑制，從而導致 癌癥；直腸癌、胃癌、胃癌、宮頸癌中HDAC家族表達明顯高于正常 水平；而HDAC抑制劑可以通過抑制HDAC來控制組蛋白和非組蛋白的 乙酰化水平，從而對癌細胞產生多種作用，如腫瘤細胞的阻滯、分化 和活躍的細胞凋亡；其對腫瘤細胞遷移、侵襲、轉移的抑制作用和抗 腫瘤血管生成作用也被證實；組蛋白去乙酰化酶抑制劑是以HDACs為 靶點開發的抗腫瘤藥物，能使細胞周期的停滯以及誘導腫瘤細胞凋 亡，在體外和體內都具有明顯抗腫瘤作用；研發HDAC抑制劑已經成 為有效治療腫瘤的一個新熱點。

相關研究證明CDK抑制劑與HDAC抑制劑聯合用藥能有效治療神 經母細胞瘤、黑色素瘤和套細胞淋巴瘤等，而關于單一化學抑制劑對 CDK和HDAC雙功能靶向的文獻少有報道，因此我們設計一種靶向CDK 和HDAC的新型單分子，以避免更多單獨藥物的副作用，例如藥物- 藥物相互作用或不同的物理化學性質。

1999年發現靛玉紅可抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)與ATP 結合，靛玉紅成為靶向CDK的新的先導化合物。因此，我們基于靛玉 紅的結構以及已上市的HDAC抑制劑SAHA的結構，設計合成一種靛玉 紅衍生物作為CDK/HDAC雙靶標抑制劑，以獲得一種新型高效的抗腫 瘤藥物。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種靛玉紅衍生物，所述抑制 劑的結構通式為：

所述R1為氫、鹵素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、雜環基、芳 基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。

所述R2為氫、鹵素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、雜環基、芳 基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。

所述R3為羥基、雜環基、芳基、環烷基或烷基。

所述n表示的是1-10的整數，包括1和10。

上述的靛玉紅衍生物用于CDK/HDAC雙靶標抑制劑。

上靛玉紅衍生物的合成途徑如下：

上述靛玉紅衍生物的合成途徑具體包括以下步驟：