[發明專利]用于治療癌癥的組合療法

在審

• 申請號: 201910572217.2
• 申請日: 2015-05-21
• 公開（公告）號: CN110354266A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 鮑幸峰;D·阿爾布;M·伍德爾-杰普
• 申請（專利權）人: 衛材R&D管理有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/415;A61K39/395;A61K31/7068;A61K31/513;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

本發明提供用于通過組合施用EP4拮抗劑以及放射療法、抗體療法和/或抗代謝物化學療法來治療癌癥的方法和組合物。在本發明的一個更具體的方面，抗體療法選自由CTLA4抗體療法、PDL1抗體療法和PD1抗體療法組成的組。在一些實施方案中，癌癥是轉移性癌癥。

本申請是申請日為2015年5月21日的PCT國際專利申請PCT/US2015/031931進入中國國家階段的中國專利申請號201580039416.7、發明名稱為“用于治療癌癥的組合療法”的分案申請。

技術領域

本申請涉及治療癌癥的方法和組合物。更具體地，本申請涉及通過組合施用EP4拮抗劑以及放射療法、抗體療法和/或抗代謝物化學療法來治療癌癥。

背景技術

用拮抗劑阻斷通過PGE2與前列腺素E受體4(EP4)的相互作用的前列腺素E2(PGE2)信號傳導已被證實在減少發炎方面是有效的(Chen等人(2010)British J.Pharmacol.160,292–310)。PGE2已被表明是在許多實體腫瘤所產生的免疫抑制環境中的一種重要成分(Whiteside(2010)Expert Opinion in Biological Therapy.2010.10,1019–1035)，并且通過拮抗劑抑制EP4信號傳導被顯示可減少腫瘤動物模型中的腫瘤生長(Terada等人(2010)Cancer Res.70,1606–1615)和腫瘤轉移(Yang等人(2006)Cancer Res.66,9665–9672)。

即使利用更先進的癌癥療法，對用于實體癌癥、尤其是已經轉移的癌癥的更有效的治療仍然存在醫學需求。

發明內容

已經檢查了EP4拮抗劑與以下各項的各種組合的抗腫瘤活性：放射；針對細胞毒性t-淋巴細胞抗原4的抗體(抗CTLA4)；針對程序性死亡配體1的抗體(抗PDL1)；針對程序性細胞死亡蛋白1的抗體(抗PD1)；和抗代謝物。來自這個檢查的結果已經表明，與單獨的單一藥劑治療相比，EP4拮抗劑與其它療法的組合獲得了提高的和/或協同的抗腫瘤活性，并且在一些實施方案中，這可以導致針對該腫瘤、甚至針對不同癌癥的記憶免疫應答。

因此，在本發明的一個方面，提供了一種在有需要的受試對象中治療癌癥的方法，其包括組合施用EP4拮抗劑以及選自由放射療法、抗體療法和抗代謝物化學療法組成的組的療法。在本發明的一個更具體的方面，抗體療法選自由CTLA4抗體療法、PDL1抗體療法和PD1抗體療法組成的組。在一些實施方案中，癌癥是轉移性癌癥。

在本發明的另一個方面，提供了一種在有需要的受試對象中產生記憶免疫應答的方法，其包括組合施用一定量的EP4拮抗劑以及選自由放射療法、抗體療法和抗代謝物化學療法組成的組的療法。在本發明的另一個更具體的方面，抗體療法選自由CTLA4抗體療法、PDL1抗體療法和PD1抗體療法組成的組。

在本發明的又一個方面，所治療的癌癥選自由乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌組成的組。

在本發明的更具體的方面，提供了用于治療癌癥和/或產生記憶免疫應答的方法，其包括組合施用式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R_1a和R_1b中的一個是氫，并且另一個是甲基；或R_1a和R_1b一起形成環丙基環；

R₂是甲基或氟甲基；

R₃是甲基；

R₄是氫、鹵基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；