[發明專利]1;2;4-三氮唑類雜環化合物在制備預防或治療與中樞系統相關疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910571753.0
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN110251518A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 黃龍江;韓瑜;侯志鵬;丁靜;李秀芬;趙迎春;葛曉萍
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P25/04;A61P25/08;A61P25/20;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/18
• 代理公司: 北京金碩果知識產權代理事務所(普通合伙) 11259
• 代理人: 李丹鳳

本發明涉及1,2,4?三氮唑類雜環化合物技術領域，公開了1,2,4?三氮唑類雜環化合物在制備預防或治療與中樞系統相關疾病藥物中的應用。該類1,2,4?三氮唑類雜環化合物為下述通式(I)所示的[1,2,4]?三氮唑并[1,5?a]嘧啶酮類雜環化合物或下述通式(II)所示的7?烷氧基?1,2,4?三氮唑并[1,5?a]嘧啶類雜環化合物。本發明公開的1,2,4?三氮唑類雜環化合物不僅在細胞模型上具有良好的抑制細胞內鈣離子震蕩及4?AP誘導癲癇的效果，同時在動物模型(小鼠)上亦表現出良好的抗癲癇活性和明顯的鎮靜效果。

技術領域

本發明涉及1,2,4-三氮唑類雜環化合物，特別涉及1,2,4-三氮唑類雜環化合物在制備預防或治療與中樞系統相關疾病藥物中的應用。

背景技術

中樞神經系統興奮依據興奮程度和類型的不同常引起諸如失眠、焦慮、癲癇和精神失常等不適或疾病，現有治療中樞神經系統相關疾病的主要手段是心里治療、藥物治療或兩種手段的結合。由于現有治療藥物存在諸如藥效低、副作用大等不足，因此，尋找和開發高效、低毒的抑制中樞神經系統(過渡或非正常)興奮的新型分子結構對該類藥物的開發具有重要的理論和應用價值。

中國專利CN106749271B公開了一類[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮類雜環化合物、其制備方法及其用途，詳細公開了一類[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮化合物(共17種)在抗癲癇方面的應用，發明人發現，上述17種化合物在細胞模型上雖然具有良好的抑制細胞內鈣離子震蕩及4-AP誘導的癲癇的效果，奇怪的是在動物模型中卻沒有顯示出明顯的抑制癲癇或其它中樞神經興奮的效果，發明人一度放棄了[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮類雜環化合物在制備與中樞系統相關疾病藥物中應用，但是隨著研究的進行，發明人驚喜的發現了某些[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮類雜環化合物和7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類雜環化合物，不僅在細胞模型上具有良好的抑制細胞內鈣離子震蕩及4-AP誘導癲癇的效果，同時在動物模型(小鼠)上亦表現出良好的抗癲癇活性和明顯的鎮靜效果，更重要是，該類化合物具有更低的毒性，擁有良好的開發價值和應用前景。

發明內容

為了解決現有技術中的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮類雜環化合物在動物模型上沒有顯示出明顯的抑制癲癇或其它中樞神經興奮效果的技術問題，本發明提供了1,2,4-三氮唑類雜環化合物在制備預防或治療與中樞系統相關疾病藥物中的應用。

為了解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

1,2,4-三氮唑類雜環化合物在制備預防或治療與中樞系統相關疾病藥物中的應用，所述1,2,4-三氮唑類雜環化合物為下述通式(I)所示的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮類雜環化合物或下述通式(II)所示的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類雜環化合物：

通式(I)中：R₁為甲基、芳基、鹵代芳基、鹵代烷基芳基(如三氟甲基苯基等)、鹵代烷氧基芳基(如三氟甲氧基苯基等)、烷基芳基、芳香雜環基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠環基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基，酰胺基芳基、羥基芳基或巰基芳基；

R₂為芳基、鹵代芳基、鹵代烷基芳基、鹵代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香雜環基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠環基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羥基取代的芳基或巰基取代的芳基；

通式(II)中：R1為甲基、芳基、鹵代芳基、鹵代烷基芳基、鹵代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香雜環基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠環基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基，酰胺基芳基、羥基取代的芳基或巰基取代的芳基；