[發(fā)明專利]一種α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯類化合物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910570890.2
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN112142616B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡向平;夏金濤
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號: C07C231/10
• 分類號: C07C231/10;C07C233/85;B01J31/22;B01J31/24
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司 21001
• 代理人: 張晨

本發(fā)明公開了一種α,α?二取代的含手性季碳中心的α?苯甲酰氨基酸甲酯類化合物的合成方法，涉及一種由噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯通過一鍋兩步(分子內(nèi)脫羧炔丙基取代，隨后置于室溫醇解)的過程來制備α,α?二取代的含手性季碳中心的α?苯甲酰氨基酸甲酯類化合物的合成方法。采用的手性銅催化劑是由銅鹽與手性三齒配體在各種極性和非極性溶劑中原位生成。本發(fā)明可以方便地制備各種官能團化的α,α?二取代的含手性季碳中心的α?苯甲酰氨基酸甲酯類化合物，其非對映體過量比高達99:1，對映體過量百分?jǐn)?shù)高達99％。本發(fā)明具有操作步驟簡單、原料易制備、底物適用范圍廣、非對映及對映選擇性高等特點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種α,α-二取代的含手性季碳中心的α- 苯甲酰氨基酸甲酯類化合物的合成方法。

背景技術(shù)

氨基酸及其衍生物作為一類重要的結(jié)構(gòu)單元而廣泛存在于各種天然產(chǎn)物及生物活性藥物分子中。手性氨基酸還是許多手性配體、有機催化劑的重要合成中間體。[(a)Angle,S.R.；Henry,R.M.J.Org.Chem.1997,62,8549.(b)Humphrey, J.M.；Chamberlin,A.R.Chem.Rev.1997,97,2243.(c)Bommarius,A.S.；Schwarm, M.；Drauz,K.J.Mol.Catal.B:Enzymatic 1998,5,1.(d)Paruszewski,R.；Strupinska, M.；Stables,J.P.；Swiader,M.；Czuczwar,S.；Kleinrok,Z.；Turski,W.Chem.Pharm. Bull.2001,49,629.(e)Fedi,V.；Altamura,M.；Balacco,G.；Canfarini,F.；Criscuoli, M.；Giannotti,D.；Giolitti,A.；Giuliani,S.；Guidi,A.；Harmat,N.J.S.；Nannicini,R.； Pasqui,F.；Patacchini,R.；Perrotta,E.；Tramontana,M.；Triolo,A.；Maggi,C.A.J. Med.Chem.2004,47,6935.(f)Yurek-George,A.；Habens,F.；Brimmell,M.； Packham,G.；Ganesan,A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,1030.(g)Noisier,A.F.M.； Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(h)Kiss,L.；Mándity,I.M.；F. Amino Acids.2017,49,1441.]因此，對手性α-氨基酸進行高效的合成一直以來都是科研工作者們廣泛研究的重點，也是有機合成領(lǐng)域的熱點之一。手性α-氨基酸的合成方法[(a)Maruoka,K.；Ooi,T.Chem.Rev.2003,103,3013.(b)Aurelio, L.；Brownlee,R.T.C.；Hughes,A.B.Chem.Rev.2004,104,5823.(c)Nájera,C.； Sansano,J.M.Chem.Rev.2007,107,4584.(d)Metz,A.E.；Kozlowski,M.C.J.Org.Chem.2015,80,1.]包括：天然手性化合物衍生化法(Hong,Y.Y.；Liao,B.R.；Liu, B.etal.Chem,2000,20,367.)、外消旋體拆分法(Clive,D.L.；Etkin,N. Tetrahedron Lett,1994,35,2459)、酶催化法(Seelbach K.；Kraglb U.Enzyme Microb Technol,1997,20,389.Kimura,T.；Vassilev,V.P.；Shen,G.J.；et al.J Am Chem Soc.1997,119,11734.)、催化不對稱合成法[(a)Fu,P.；Snapper,M.L.； Hoveyda A.H.J.Am.Chem.Soc.2008,130,5530.(b)Niwa,Y.；Shimizu,M.J.Am. Chem.Soc,2003,125,3720.(c)Shang,G.；Yang,Q.；Zhang,X.M.Angew.Chem.Int. Ed.2006,45,6360.(d)Li,G.L.；Liang,Y.X.Antilla,J.C.J.Am.Chem.Soc,2007, 129,5830.(e)Peulecke,N.；Yakhvarov,D.G.；Heinicke.J.W.Eur.J.Inorg.Chem. 2019,1507.(f)Agirre,M.；Arrieta,A.；Arrastia,I.；Cossio,F.P.Chem.Asian.J.2019, 14,44.(g)Fustero,S.；Sedgwick,D.M.；Roman,R.；Barrio,P.Chem.Commun.2018, 54,9706.(h)Bi,J.；Ma,R.；Yang,J.Chinese.J.Org.Chem.2018,38,2553.(i)Wang, Y.；Song,X.；Wang,J.；Moriwaki,H.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Amino Acids.2017, 49,1487.(j)Liu,Y.；Arumugam,N.；Almansour,A.I.；Kumar,R.S.；Maruoka,K. Chem.Rec.2017,17,1059.(k)Echeverria,P.G.；Ayad,T.；Phansavath,P.； Ratovelomanana,V.V.Synthesis-Stuttgart.2016,48,2523.]等方法。在這些方法中理想的手性α-氨基酸的制取方法是酶催化法和催化不對稱合成。酶催化法與其他方法相比，其優(yōu)點是轉(zhuǎn)化率高，無需高溫、高壓，強酸、強堿處理，清潔無污染，但是其生產(chǎn)收率不如催化不對稱合成法。因此，催化不對稱合成法依然是未來合成手性α-氨基酸的主攻方向。另外，雖然各種各樣α取代的手性α-氨基酸及其衍生物的合成相繼被報道[(a)Simlandy,A.K.；Ghosh,B.；Mukherjee,S. Org Lett.2019,21,3361.(b)Yan,J.；Chen,M.；Sung,H.H.；Williams,I.D.；Sun,J. Chem.Asian J.2018,13,2440.(c)Teegardin,K.A.；Gotcher,L.；Weaver,J.D.Org Lett.2018,20,7239.(d)Pinheiro,D.L.J.；Nielsen,D.U.；Amarante,G.W.；Skrydstrup,T.J.Catal.2018,364,366.(e)Finkbeiner,P.；Weckenmann,N.M.； Nachtsheim,B.J.Org.Lett.2014,16,1326.(f)Zhang,J.；Yu,P.；Li,S.-Y.；Sun,H.； Xiang,S.-H.；Wang,J.；Houk,K.N.；Tan,B.Science.2018,361,8707.(g)Kang,Q-K, Selvakumar,S.；Maruoka,K.Org Lett.2019,21,2294.(h)Zhang,J.；Huo,X.；Li,B.； Chen,Z.；Zou,Y.；Sun,Z.；Zhang,W.Adv.Synth.Cat.2019,361,1130.(i)Yeung,K.； Talbot,F.J.T.；Howell,G.P.；Pulis,A.P.；Procter,D.J.ACS Catal.2019；9,1655.(j) Noisier,A.F.M.；Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(k)Michaux,J.；Niel,G.； Campagne,J.-M.Chem.Soc.Rev.2009,38,2093.]。但是直接通過不對稱炔丙基取代來構(gòu)建α取代的手性α-氨基酸及其衍生物則鮮有報道(Finkbeiner,P.； Weckenmann,N.M.；Nachtsheim,B.J.Org Lett.2014,16,1326.)。本發(fā)明通過銅催化的不對稱脫羧炔丙基取代反應(yīng)實現(xiàn)了一種炔丙基取代的2-位含有手性季碳中心的苯甲酰氨基酸甲酯類化合物的直接構(gòu)建，對于進一步豐富α取代的手性α- 氨基酸及其衍生物的合成及其應(yīng)用具有重要的研究意義。