[發明專利]富勒醇及其組合物在制備抗血栓藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910570879.6
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN110292583B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 陳奎;王玉嬌;邢更妹
• 申請（專利權）人: 中國科學院高能物理研究所
• 主分類號: A61K33/44
• 分類號: A61K33/44;A61P7/02;A61P9/10;A61K47/69;A61K9/50;A61K47/46
• 代理公司: 青島智地領創專利代理有限公司 37252
• 代理人: 張紅鳳

本發明公開了一種富勒醇及其組合物在制備抗血栓藥物中的應用，涉及藥物技術領域。具體的說，研究了富勒醇C₆₀(OH)_X在制備溶解血栓和/或抑制血栓形成藥物中的應用，其中，10≤X＜40，藥物包括富勒醇和/或介孔硅和/或細胞膜；進一步的，又發現一種用于抑制和/或溶解血栓的組合物其組分主要包括富勒醇、介孔硅、紅細胞膜和血小板膜，還可以包括溶劑和/或藥學上可接受的載體。該組合物在制備抗血栓藥物中的應用中，藥物可制備成各種劑型，這些劑型所對應的給藥量以富勒醇計為0.4mg/kg/天。研究發現富勒醇具有明顯的溶栓、抗栓效果，通過生物膜載帶富勒醇納米藥物能夠增強血栓的靶向性和富集程度，起到良好的溶栓效果。

技術領域

本發明涉及藥物的應用技術領域，具體涉及一種富勒醇及其組合物在制備抗血栓藥物中的應用。

背景技術

當病理學進程已經無法由止血調控機制進行調控時，大量的凝血酶將會產生，從而引發血栓的形成。血栓形成是心血管疾病產生的重要因素，例如心肌梗死和中風等動脈疾病和靜脈血栓栓塞紊亂，血栓的形成導致高發病率和死亡率。除此之外，靜脈血栓癥是導致癌癥病人死亡的主要原因之一。

血栓的形成和多種因素有關，包括血小板、纖維蛋白、膠原、組織因子和凝血酶等。當血管壁受損或內皮細胞被破壞，膠原和組織因子暴露在流動的血液中，從而啟動了血栓的形成。暴露的膠原引發了血小板的激活和聚集，同樣的，組織因子的暴露導致了凝血酶的產生。凝血酶不止催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，同時也可以活化血小板。

血小板激活可以由兩種獨立的方式進行。研究人員從小鼠身上發現了有兩種獨立的方式可以分別激活血小板。一種方式為內皮下的膠原暴露啟動了血小板的激活；另一種方式為血管壁或流動的血液中所包含的組織因子產生的凝血酶導致了血小板的活化。這兩種方式誰占主導作用取決于血小板激活是因為受傷還是因為疾病，但無論是哪種方式占主導，最終導致的結果是相同的。

尚未成熟的血栓會在后續招募未受刺激的血小板，但是并不是所有招募過來的血小板最終都會形成血栓，一部分血小板還會脫離血栓部位。簡而言之，血栓的形成是一種動態的過程，在這個過程中，一些血小板會粘附在血栓部位，而另一些血小板則從血栓部位分離。血栓凝結塊的組成或結構很大程度上取決于剪切力、流動性、波動和循環中血小板的數量等因素。

急性炎癥和感染、內毒素血癥和敗血癥等會導致血液形成高凝狀態。當調節機制已經無法進行調控時，急性彌散性血管內凝血繼而發生，伴隨著大量消耗凝血相關蛋白和血小板，最終導致出血的情況。而病人處于慢性彌散性血管內凝血狀態時，相比于出血，血栓的形成情況更為嚴峻。血栓形成和炎癥反應互相關聯，并相互加強。

組織因子可以在體內循環的攜帶組織因子的微顆粒、單核細胞和活化的內皮細胞上進行表達。慢性彌散性血管內凝血導致血栓形成的主要原因是內源性凝血途徑的破壞。在正常血液中無法檢測出組織因子的活性，然而在健康的人體內存在攜帶組織因子的微顆粒。微顆粒攜帶的組織因子在被招募到血管損傷位點時會被激活。處于病態的微顆粒可以攜帶活化的組織因子，可能會導致血栓栓塞的發生。腫瘤細胞或炎癥細胞產生的攜帶組織因子的微顆粒可以導致血栓的發生，攜帶活化的組織因子的微顆粒可以被用作血栓形成風險增加的生物標志物。癌癥增加血栓風險的原因可能包括以下幾點：腫瘤部位的組織因子激活了凝血途徑；半胱氨酸蛋白酶激活了凝血因子X；黏性糖蛋白的產生；MET致癌基因的激活以及腫瘤衍生的攜帶組織因子的微顆粒。

如果動脈粥樣硬化沒有導致血栓形成(急性冠狀動脈疾病的主要致病過程)，那么動脈粥樣硬化將屬于一種慢性病，該病與血管狹窄病變導致靶器官血流減少有關，不會導致高死亡率。冠狀動脈壁上長期的動脈粥樣硬化損傷具有擴散的趨勢，并且該趨勢與斑塊是否具有梗阻能力相關。目前的假設是，斑塊纖維帽的破裂將細胞外基質中的膠原蛋白暴露于血液，從而引發血栓形成，該步驟先于含脂質巨噬細胞包含的組織因子暴露，或二者同時發生。組織因子是動脈粥樣化的組成部分，并且在冠狀動脈血栓形成過程中扮演重要角色。在冠狀動脈損傷動物模型中，組織因子抑制劑的使用有效減小了血栓的尺寸。