[發明專利]一種卡格列凈雜質及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201910566991.2
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN110283164A
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 陳加峰;潘洪杰;陳靈杰;朱元勛;顏峰峰;王鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海致誠藥業有限公司;浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海天誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10;G01N33/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種如式I所示的卡格列凈三乙酰基雜質和如式II所示的卡格列凈二乙酰基雜質及其制備方法，所述制備方法包括：將卡格列凈加入到有機溶劑中，在有機堿作用下和乙酰化試劑反應得到如式I和式II所示的卡格列凈乙酰基雜質；本發明所述的二乙酰基雜質和三乙酰基雜質的制備方法，該方法起始原料易得，操作步驟少，合成工藝簡單。根據本發明提供的方法使該雜質的合成實現定向制備，為工業化生產的卡格列凈產品的質量控制及雜質研究提供了可靠的雜質對照品。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及卡格列凈雜質及其制備方法，以及該雜質作為對照品或標準品在卡格列凈產品質量控制中的應用。

背景技術

卡格列凈(Canagliflozin)，商品名為Invokana，是由田邊三菱制藥公司和強生公司聯合開發的選擇性2型鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑，用于II型糖尿病患者的治療。

卡格列凈通過選擇性抑制SGLT-2，進而抑制II型糖尿病患者體內葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖從尿液中排出，進而達到控制血糖水平的目的。卡格列凈作用機制不依賴胰島細胞，藥效不受胰島細胞功能的影響。因此，卡格列凈用于II型糖尿病治療具有良好的前景，同時臨床試驗也證實了卡格列凈的有效性和安全性。

卡格列凈化學名稱為(1S)-1,5-脫氫-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，結構式如下所示：

卡格列凈制備方法的文獻報道較多，專利WO2010043682報道了一種合成方法，該方法以2-(2-甲基-5-碘芐基)-5-(4-氟苯)噻吩(化合物1)為起始原料，在格氏試劑i-PrMgCl作用下與化合物2反應生成化合物3；化合物3通過還原得到乙酰基保護的卡格列凈(化合物4)，化合物4最后通過水解得到卡格列凈，具體如下：

在實驗研究中發現，制備化合物4的過程中，產物會存在兩個較大雜質，經結構鑒定為乙酰基保護雜質(式I和式II)，分析原因為上乙酰基不完全產生。檢索后發現目前沒有并文獻報道該雜質的結構及其制備方法。

發明人重復CN109553609A實施例1中的中間體3的制備，在卡格列凈粗品的二氯甲烷溶液中，降溫至-5～5℃，攪拌條件下加入6N的N-甲基嗎啉，再加入0.1NDMAP，然后再緩慢滴加6N醋酸酐，滴加完畢，繼續反應4小時，反應完畢，滴加純水，攪拌30分鐘，后減壓蒸餾，得到白色固體，經HPLC測定意外發現，卡格列凈三乙酰基雜質和卡格列凈二乙酰基雜質并沒有出峰。

并且當四乙酰基中間體(即化合物4)水解不完全產生二乙酰基雜質和三乙酰基雜質時，會帶入后續工序中，由于這兩個雜質與卡格列凈的極性相似，在卡格列凈精制過程中較難去除，需要反復多次純化才能達到滿意的效果，這樣不僅不利于生產流程的優化，還增加了生產成本。

因此為了有效控制卡格列凈產品的質量，在制備卡格列凈中間體的過程中需要控制該中間體的雜質含量，因此，采用本發明提供的一種定向合成卡格列凈二乙酰基雜質和三乙酰基雜質制備的方法，能夠快速、便捷、高效地得到該雜質的對照品，用于卡格列凈成品的質量控制和研究具有重要意義。

附圖說明

附圖1為本發明實施例1制備的三乙酰基雜質HPLC檢測圖譜。

附圖2為本發明實施例1制備的二乙酰基雜質HPLC檢測圖譜。

發明內容

本發明的目的在于提供兩種卡格列凈雜質及其制備方法和檢測方法，并將該雜質作為對照品或標準品在卡格列凈成品質量控制中的應用。

本發明的第一方面，提供了一種卡格列凈乙酰基雜質，其結構式如式I和式II所示：