[發明專利]hnRNPC基因C1和/或C2亞型作為藥物靶標在篩選抗癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910566459.0
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN110279706B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 賈榮;郭繼華
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 艾小倩

本發明公開了一種hnRNPC基因C1和/或C2亞型作為藥物靶標在篩選抗癌藥物中的應用。本發明發現hnRNP C兩個同源異構亞型C1和C2在癌細胞的生長中發揮影響作用，hnRNP C1抑制癌細胞生長，hnRNP C2促進癌細胞生長，并進一步發現上調hnRNP C1、或抑制hnRNP C2的表達量或使hnRNP C2表達沉默均能抑制癌細胞生長。本發明利用調控hnRNP C的外顯子4的可變剪接來減少hnRNP C2的表達，hnRNP C2的剪接位點及附近的對hnRNP C2的剪接起調控作用序列均可作為減少hnRNP C2表達量和治療癌癥的靶點。本發明為研制抗癌藥物提供了新的靶點。

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，具體涉及一種hnRNPC基因C1和/或C2 亞型作為藥物靶標在篩選抗癌藥物中的應用。

背景技術

真核生物，包括人的基因都存在于染色體基因組中。但基因組上的基因序列一般不是連續的，而是包含外顯子(exon)和內含子(intron)。當基因從基因組上轉錄下來為前體mRNA(pre-mRNA)時，必須將內含子去除，并將外顯子連接在一起才能形成成熟的mRNA，才能指導蛋白質的合成，這個過程稱為RNA的剪接(也可稱為剪切)。但前體mRNA中內含子和外顯子的剪接并不是不變的，有些外顯子和內含子可以有多種剪接方式被稱為可變剪切(alternative splicing)。比如：有些外顯子可能在剪接時不被包括在成熟的mRNA中，稱為外顯子跳躍(exon skipping)，有些內含子沒有被去除，而被保留在成熟的mRNA中，稱為內含子保留(intron retention)。一個基因的前體mRNA可以有多種可變剪接方式，這些可變剪接可以單獨或同時發生，從而產生數量眾多的同源異構mRNA，編碼同源異構蛋白，極大地增強了基因組的編碼能力。

近年來，隨著DNA測序和分析技術的快速進步以及基因組和轉錄組研究的不斷深入，越來越多的研究發現，癌癥的發生發展與前體mRNA可變剪接的調控有密切關系。癌癥細胞的前體mRNA可變剪接模式與正常細胞往往有很大區別。異常的前體mRNA剪接方式可能使促癌的同源異構蛋白表達水平升高，或產生一些有致癌作用的異常蛋白，或者使抑癌基因失去功能，從而有利于癌癥的發生發展。目前在很多癌癥中都發現RNA異常剪接是癌癥發生的重要原因。比如Fas是一種凋亡相關蛋白,可啟動凋亡信號的轉導而引起細胞凋亡。Fas的前體mRNA經可變剪接產生兩種同源異構mRNA，包含外顯子5至7的亞型，具有促進凋亡的作用。而不包含外顯子 6的亞型則具有相反功能，可以抑制凋亡的作用，有利于腫瘤細胞生存。如果能夠促進外顯子6的剪接，則有可能促進癌細胞的凋亡，從而達到抑制腫瘤的目的。但由于基因組有數量非常大的前體mRNA的可變剪接，很多基因可能都參與了癌變過程，對于前體mRNA可變剪接在癌癥發生發展中的作用目前還有很多問題亟待解決。

細胞中前體mRNA可變剪切的調節主要由可變剪切因子(splicing factor)進行。核內不均一核糖核蛋白C(下稱hnRNP C)是一個重要的前體mRNA剪接調控因子，屬于核內不均一核糖核蛋白(heterogenous nuclear ribonucleoproteins,hnRNPs)家族。該家族是一組核內RNA結合蛋白，在細胞周期、細胞生長和凋亡相關等基因的表達和前體mRNA的可變剪切中發揮重要作用。目前共發現20多種hnRNP蛋白，其中hnRNP C是主要的成員。HnRNP C有兩個同源異構亞型，即C1和C2。這兩種亞型是由hnRNP C的外顯子4經可變剪接產生。與C1相比，C2多了一段13個氨基酸的特異性序列。有報道認為hnRNP C可以促進miR-21的表達，并進而抑制 miR-21的靶基因PCDC4的表達，有利于癌細胞的轉移。但hnRNP C，特別是其亞型C1和C2與癌癥的關系和在致癌過程中的作用還很不清楚。

發明內容

為了解決上述問題，本發明經過大量實驗、潛心研究，發現了hnRNPC 基因C1和C2亞型與癌癥的關系和在致癌過程中的作用。