[發明專利]一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的晶體及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201910565544.5
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN112142762A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 黃浩喜;陳垌暉;劉偉;杜振軍;張善軍;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/4985;A61P37/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P31/00;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種Btk抑制劑的晶體及其制備方法和用途，本發明提供的晶體具有純度高、結晶度高、穩定性好等優點，可用于制備治療或減輕Btk介導的疾病的藥物；本發明的晶體制備方法具有收率高，結晶條件溫和，適合工業化生產，能夠更好地滿足制藥業需求。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的晶體及其制備方法和用途。

背景技術

Btk(Bruton’s tyrosine kinase)即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員。已知Btk主要在B淋巴細胞的各個發育階段表達，對B細胞受體信號(BCR)通路起非常關鍵的作用，對B細胞的增殖、分化和凋亡有重要影響。Btk可以通過激活細胞周期正向調控因子和分化因子來控制B細胞的發育、分化，也能通過調節促凋亡和抗凋亡蛋白的表達來控制B細胞的存活和增殖。Btk的持續激活是慢性淋巴細胞白血病發展的一個先決條件，BCR-Btk信號傳遞異常會促進彌漫性大B細胞淋巴瘤中活化B細胞亞型的存活。Btk功能獲得型突變也已在大腸癌、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病中得到確證。因此，Btk依賴性通路的異常激活被證明與多種腫瘤的發生發展密切相關。Btk小分子抑制劑已被證實可用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫失調疾病。

除了藥理活性外，藥物研發者致力于提供具有作為藥物的活性分子的適合形式。從獲得一種商業上可行的生成方法的角度或者從生產含有活性化合物的藥用組合物的角度出發，活性成分的化學穩定性，固態穩定性和儲存期限均是非常重要的因素。因此，提供具有所需性質的形式對藥物研發至關重要。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種布魯頓酪氨酸激酶(Btk)抑制劑的晶體，所述Btk抑制劑具有如下式I所示的化學結構：

本發明一方面提供一種式I化合物的晶體A，所述晶體A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中在2θ為6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、12.32±0.2°、17.17±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；優選地，所述晶體A在2θ為6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、11.86±0.2°、12.32±0.2°、13.05±0.2°、15.47±0.2°、16.20±0.2°、17.17±0.2°、19.80±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一個具體的實施例中，所述式I化合物的晶體A的典型XRPD圖譜如附圖1所示，其具有2θ為如下度數的特征衍射峰：

本發明所述式I化合物的晶體A的差示掃描熱量法(DSC)圖譜中在144±5℃(onset)處出現吸熱峰；進一步，所述式I化合物的晶體A在315±5℃開始分解。

另一方面，本發明提供一種式I化合物的晶體B，所述晶體B的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中在2θ為6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°的位置具有特征衍射峰；優選地，所述晶體B在2θ為6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.40±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°、20.44±0.2°、21.50±0.2°、22.96±0.2°、23.58±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一個具體的實施例中，所述式I化合物的晶體B的XRPD圖譜如附圖4所示，其在2θ為如下角度的位置具有特征衍射峰：