[發(fā)明專利]具有高效藥物負載性能的聚合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910563915.6
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN110218312B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 殷黎晨;呂世賢;程建軍
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;C08G69/40;A61K9/107;A61K47/64;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發(fā)明提供了一種具有高效藥物負載性能聚合物的制備方法，該高分子以聚（乙二醇）?b?聚[（N?2?羥乙基）?天冬酰胺]為基礎(chǔ)，并通過苯硼酸修飾得到，高分子主體材料是具有良好生物相容性的聚乙二醇和聚氨基酸，聚氨基酸側(cè)鏈的苯硼酸基團可以和含有氨基的藥物通過配位相互作用達到高效的藥物負載，對臨床上常用的化療藥物如阿霉素、表阿霉素、伊立替康等具有超高的載藥量（大于50%）和接近100%的包封率，而且載藥膠束釋放具有雙氧水的響應(yīng)性；載藥膠束的凍干粉在水溶液中具有良好復(fù)溶性，形成的粒子粒徑小且分布窄；同時制備簡單，便于推廣，在生物醫(yī)用材料尤其是藥物遞送領(lǐng)域中具有巨大的開發(fā)前景。

本發(fā)明屬于發(fā)明名稱為具有高效藥物負載性能的聚合物及其制備方法與應(yīng)用、申請?zhí)枮?018100163810、申請日為2018年1月8日發(fā)明申請的分案申請，屬于產(chǎn)品制備方法部分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小分子藥物負載和遞送領(lǐng)域，并涉及氨基酸技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及具有高效藥物負載性能的聚合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

高分子納米藥物是指利用納米技術(shù)，將小分子藥物包裹于自組裝的高分子載體內(nèi)部，制備出尺度為納米級的藥物輸送系統(tǒng)。高分子載體通常是雙親性的聚合物，其可以形成疏水內(nèi)核用于包裹疏水藥物，親水的外殼可以提高載藥膠束的水溶性和體內(nèi)穩(wěn)定性。高分子納米藥物可以延長藥物血液循環(huán)時間，通過腫瘤部位“增強的滲透和滯留效應(yīng)”（ EPR效應(yīng)）實現(xiàn)被動靶向，同時可以利用載體的設(shè)計實現(xiàn)藥物的靶向輸送和控制釋放，最終提高藥物的療效并降低毒性。目前已有基于聚酯或聚氨基酸等高分子材料的納米藥物上市（Genexol-PM）或正處于臨床研究階段（NK105、NC6004、CT-2103）。而且國內(nèi)關(guān)于高分子納米藥物的開發(fā)也有大量的相關(guān)報道，例如，一種聚氨基酸材料，可以包裹阿霉素并提高其穩(wěn)定性；一種高分子可以復(fù)合小分子順鉑，得到的復(fù)合物具有良好的溶解性和生物相容性。

高分子納米藥物近年來雖然發(fā)展迅速，但是其成功的臨床轉(zhuǎn)化仍然受制于納米藥物本身的各種性質(zhì)，如載藥量、包封率、溶解性和釋放性能等。目前，很多高分子納米藥物都是利用納米沉淀等自組裝方法制備。然而，高分子材料通過這些方法通常很難得到很高的載藥量和包封率。其中，藥物之間過強的相互作用所誘導(dǎo)的聚集是造成上述結(jié)果的一個主要原因。通過合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計降低藥物分子之間的相互作用或提高藥物和高分子載體之間的相互作用可能有助于實現(xiàn)高效的藥物負載。有文獻報道了通過小分子二聚體降低藥物分子間快速聚集行為，并用于實現(xiàn)了超高的藥物擔(dān)載，然而這種方法合成步驟復(fù)雜，在臨床應(yīng)用時有很大的困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高分子材料，尤其是該高分子材料側(cè)鏈含有苯硼酸基團，可以通過配位作用實現(xiàn)對含有氨基藥物的高效擔(dān)載，并且設(shè)計的結(jié)構(gòu)具有雙氧水響應(yīng)性，可以實現(xiàn)負載藥物特異性釋放。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種聚合物，具有式（I）所示的結(jié)構(gòu)；

式（I）中，R₁選自氫、烷基或取代烷基；

R₂選自-NH-或-R₅(CH₂)_rNH-，其中，R₅為-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

R₃選自氫或以下基團：

R₃^`選自氫或以下基團：

R₄選自氫或疏水基團；

20≤n≤500；5≤m≤200。