[發(fā)明專利]一種選擇性β1-腎上腺素受體抑制劑及其在制備心血管疾病藥物中的用途

有效

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• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN110240542B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設計）人: 張琦;李強;李芳巍;李永生;徐建忠;劉曉冬
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫(yī)學院
• 主分類號: C07C57/26
• 分類號: C07C57/26;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/04;A61K31/194
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 肖文文

本發(fā)明提供了一種具有選擇性β1腎上腺素抑制活性的式(I)化合物，其化學名稱為克羅烷?3,12E?二雙鍵?15,16?二甲酸。所述式(I)化合物具有選擇性的β1?腎上腺素受體抑制活性，其對β1受體的抑制活性是β2受體的六倍以上，可以有效治療包括高血壓、心肌缺血、心臟肥大、冠心病、心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、心力衰竭、心絞痛在內的心血管疾病，并且避免了非選擇性β腎上腺素受體抑制劑的副作用。本發(fā)明還涉及式(I)化合物藥學上可接受的鹽，包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物、制劑，以及這些化合物、組合物在制備治療心血管疾病藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種β1-腎上腺素受體抑制劑，及其藥學上可接受的鹽，以及包括所述β1-腎上腺素受體抑制劑的藥物組合物。

背景技術

心血管疾病是全世界發(fā)病率和死亡率的一個重要原因，據(jù)世界健康組織(WHO)統(tǒng)計，心血管疾病導致的死亡大多數(shù)發(fā)生在中等收入以下國家。并且WHO預測，心血管疾病將成為發(fā)展中國家的主要死亡原因，因此，現(xiàn)在迫切需要對心血管疾病的治療和預防。β腎上腺素受體抑制劑是多年臨床實驗證明有效的一種治療心血管疾病有效的藥物。β腎上腺素受體可以分為3個亞型(β1、β2和β3)。β1受體主要分布于心臟、占β腎上腺素受體的75-80％，與心肌收縮力有關。β2受體主要分布于肺臟、干燥、腎臟、外周血管，和腎上腺素的分泌以及血管、支氣管等的平滑肌松弛有關。β3受體主要分布于脂肪組織，與調節(jié)脂肪酸代謝有關。腎上腺素受體，在各種組織中影響和分布的研究，隨著放射性配體標記技術和分子藥理學技術的發(fā)展，使腎上腺素受體的深入研究成為可能。β腎上腺素受體抑制劑廣泛應用于心血管疾病的治療，包括高血壓、心臟肥大、心肌梗塞、中風、動脈硬化、心力衰竭、心絞痛。

β腎上腺素受體抑制劑用于治療心血管疾病的主要機理在于阻斷心臟的β1腎上腺素受體，減小心臟收縮力和速率，進而減少動脈血壓和心臟負荷。此外，腎臟β1腎上腺素受體阻斷抑制腎素的釋放，進而減少血管緊張素II和血漿醛固酮水平。不同的β腎上腺素受體抑制劑在藥效動力學和藥代動力學特性方面也有明顯不同。

第一代β腎上腺素受體抑制劑藥物，比如普萘洛是非特異性的，它同時阻斷β1和β2受體，光廣泛應用于高血壓患者，但是實驗證明會產生很多不良反應，主要是由于β2腎上腺素受體被阻斷，對呼吸系統(tǒng)產生不良影響。第二代β1腎上腺素受體抑制劑，比如阿替洛爾、美托洛爾和比索洛爾，對β1受體具有較高的親和力，但是在高劑量下特異性基本喪失。其中美托洛爾無β受體激動作用，幾乎沒有膜穩(wěn)定作用；比索洛爾、阿替洛爾在高劑量仍具有β1受體選擇性，無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。第三代β1腎上腺素受體抑制劑，比如拉貝洛爾、布新洛爾、卡維地洛和奈必洛爾，各有其優(yōu)缺點。因此需要開發(fā)一類對β1受體具有特異性阻斷的抑制劑，具有更高β1受體選擇性和低的不良反應的活性化合物。

海南暗羅(Polyalthia laui)為番荔枝科暗羅屬(Polyalthia)植物,是一種喬木。該屬植物全球大約有120余種,主要分布于從泰國、越南、印度到菲律賓的熱帶和亞熱帶地區(qū).我國有17種,主要產自與臺灣、海南、廣東等南部地區(qū)。海南暗羅是海南的特有物種,一直以來對治療痛經(jīng)、梅核氣、氣滯腹痛等疾病有較好的療效。截至目前,國內外學者已從暗羅屬植物中得到二萜類、三萜類、番荔枝內酯類、生物堿等多種化學成分，具有多種已知的醫(yī)藥用途。其中式(I)所示的克羅烷-3,12E-二雙鍵-15,16-二甲酸是一種克羅烷型二酸類衍生物。

據(jù)報道，其對肺腺細胞(A549)和乳腺癌細胞(MCF-7)的生長抑制活性。本申請發(fā)明人在研究腎上腺素β受體抑制劑的過程中，預料不到的發(fā)現(xiàn)該化合物具有優(yōu)異的選擇性β1-腎上腺素受體抑制作用，有望作為β1-腎上腺素受體抑制劑的藥物，用于治療心血管疾病。此類化合物，以及其藥學上可接受的鹽作為選擇性β1-腎上腺素受體抑制劑，以及作為活性化物用于治療心血管疾病未見報道。

發(fā)明內容