[發明專利]一種具有腺苷A1

在審

• 申請號: 201910547234.0
• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN111035638A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 林建平;李冬梅;魏宇;王目闊;趙驍勇
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K31/4418
• 分類號: A61K31/4418;A61P25/28;A61P13/12;A61P11/06;A61P29/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P1/00
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本發明提供1種選擇性腺苷A₁受體拮抗劑。本發明通過整合現有的腺苷A₁受體配體和活性數據、虛擬篩選和體外生物實驗方法，首次找到具有A₁/A_2A選擇性的新型腺苷A₁受體拮抗劑3843?0350(3?Pyridinecarbonitrile，2?amino?4?(3?bromophenyl)?6?(4?methoxyphenyl)?)。該化合物與腺苷A₁受體結合(binding assay)的IC₅₀為0.46μM，K_i為0.21μM；與腺苷A_2A受體結合的IC₅₀為47.26μM，K_i為38.04μM。進一步的功能性實驗(A₁antagonist cAMP assay)顯示其對腺苷A₁受體發生拮抗的IC₅₀為1.869μM。

技術領域

本發明涉及小分子藥物領域，更具體而言，涉及一種具有腺苷A₁/A_2A受體選擇性的腺苷A₁受體拮抗劑。

背景技術

腺苷是多種生理活動中普遍存在的調節劑，特別是在心血管和神經系統中，通過與特異性細胞表面受體的相互作用，調節多種生理功能。已知的腺苷受體有四種亞型，分別為A₁、A_2A、A_2B、A₃，屬于G蛋白偶聯受體家族。腺苷A₁和A₃受體通過與抑制腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯來下調細胞cAMP水平，而腺苷A_2A和A_2B受體通過與活化腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯上調細胞內的cAMP水平。通過這些受體，腺苷調控廣泛的生理功能。

腺苷A₁受體是一個有吸引力的藥理靶點，在整個大腦中都有表達，包括皮質、海馬和紋狀體。其拮抗劑可作為腎臟保護劑、認知促進劑、以及平喘劑和中樞神經系統藥物。腺苷A₁受體拮抗劑在炎性疾病中起到潛在的治療作用，在哮喘和炎癥的嚙齒動物模型中已經顯示出其功效。有報告顯示腺苷A₁拮抗劑能夠降低梗塞面積，在高血壓、充血性心力衰竭等疾病中具有治療潛能。另外，腺苷A₁受體參與調節腸道運動，腺苷A₁受體的激活會導致腸梗阻推進運動活性的抑制，拮抗劑能夠阻斷A₁受體從而恢復腸道正常的運動功能，并不導致腹瀉，腺苷A₁受體拮抗劑是治療各種結腸功能運動性綜合征(包括便秘和術后腸梗阻)的潛在治療策略。

因此選擇性腺苷A₁受體拮抗劑的發現對于因腺苷A₁受體高表達或活性過高所導致的相關疾病的治療具有重大意義。

發明內容