[發(fā)明專(zhuān)利]具有腺苷A1

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910547232.1
• 申請(qǐng)日: 2019-06-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110882253A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林建平;李冬梅;魏宇;王目闊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南開(kāi)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/519
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/519;A61P43/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供1種選擇性腺苷A1受體拮抗劑。本發(fā)明通過(guò)整合現(xiàn)有的腺苷A₁受體配體和活性數(shù)據(jù)、虛擬篩選和體外生物實(shí)驗(yàn)方法，首次找到具有A₁/A_2A選擇性的新型腺苷A₁受體拮抗劑L935?0357(5H?Pyrrolo[3，2?d]pyrimidine?5?acetamide，3?cyclopropyl?N?[(4?fluorophenyl)methyl]?3，4?dihydro?4?oxo?7?phenyl?)。該化合物與腺苷A₁受體結(jié)合(binding assay)的IC₅₀為1.28μM，K_i為0.58μM；與腺苷A_2A受體結(jié)合的IC₅₀為45.62μM，K_i為36.72μM。進(jìn)一步的功能性實(shí)驗(yàn)(A₁antagonist cAMP assay)顯示其對(duì)腺苷A₁受體發(fā)生拮抗的IC₅₀為2.785μM。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小分子藥物領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種選擇性腺苷A₁受體拮抗劑。

背景技術(shù)

腺苷是多種生理活動(dòng)中普遍存在的調(diào)節(jié)劑，特別是在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)與特異性細(xì)胞表面受體的相互作用，調(diào)節(jié)多種生理功能。已知的腺苷受體有四種亞型，分別為A₁、A_2A、A_2B、A₃，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷A₁和A₃受體通過(guò)與抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)來(lái)下調(diào)細(xì)胞cAMP水平，而腺苷A_2A和A_2B受體通過(guò)與活化腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。通過(guò)這些受體，腺苷調(diào)控廣泛的生理功能。

腺苷A₁受體是一個(gè)有吸引力的藥理靶點(diǎn)，在整個(gè)大腦中都有表達(dá)，包括皮質(zhì)、海馬和紋狀體。其拮抗劑可作為腎臟保護(hù)劑、認(rèn)知促進(jìn)劑、以及平喘劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。腺苷A₁受體拮抗劑在炎性疾病中起到潛在的治療作用，在哮喘和炎癥的嚙齒動(dòng)物模型中已經(jīng)顯示出其功效。有報(bào)告顯示腺苷A₁拮抗劑能夠降低梗塞面積，在高血壓、充血性心力衰竭等疾病中具有治療潛能。另外，腺苷A₁受體參與調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，腺苷A₁受體的激活會(huì)導(dǎo)致腸梗阻推進(jìn)運(yùn)動(dòng)活性的抑制，拮抗劑能夠阻斷A₁受體從而恢復(fù)腸道正常的運(yùn)動(dòng)功能，并不導(dǎo)致腹瀉，腺苷A₁受體拮抗劑是治療各種結(jié)腸功能運(yùn)動(dòng)性綜合征(包括便秘和術(shù)后腸梗阻)的潛在治療策略。

因此選擇性腺苷A₁受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)對(duì)于因腺苷A₁受體高表達(dá)或活性過(guò)高所導(dǎo)致的相關(guān)疾病的治療具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容