[發(fā)明專利]基于深度學(xué)習(xí)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的化合物肝毒性早期預(yù)測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910546943.7
• 申請(qǐng)日: 2019-06-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110517790B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮春來(lái);陳恒巍;季薇;芮蒙杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué)
• 主分類號(hào): G16H70/40
• 分類號(hào): G16H70/40
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種基于深度學(xué)習(xí)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的化合物肝毒性早期預(yù)測(cè)方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟一：通過(guò)從公共生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)化合物作用后的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，將得到的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗與標(biāo)準(zhǔn)化，構(gòu)建建模數(shù)據(jù)樣本；

所述步驟一包括如下步驟：

1.1通過(guò)從公共生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集來(lái)自同一基因芯片測(cè)定的化合物作用后的基因表達(dá)數(shù)據(jù)；所述公共生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)包括ArrayExpress、Gene?Expression?Omnibus?(GEO)；

1.2基因表達(dá)數(shù)據(jù)樣本根據(jù)肝毒性病變級(jí)別按5分法分為嚴(yán)重，病變范圍為[75%,100%]，中度嚴(yán)重，病變范圍為[50%,?75%），中度，病變范圍為[25%,?50%），輕度，病變范圍為[1%,?25%），輕微，病變范圍為[0%,?1%）；

1.3將出現(xiàn)任意一次毒性級(jí)別為嚴(yán)重、中度嚴(yán)重、中度和輕度毒性的化合物標(biāo)記為陽(yáng)性化合物，其所有時(shí)間點(diǎn)、所有劑量下的用藥組樣本均為肝毒性陽(yáng)性樣本；毒性病變級(jí)別輕微的化合物的基因表達(dá)數(shù)據(jù)樣本和所有對(duì)照組樣本作為肝毒性陰性樣本；

1.4?基于R語(yǔ)言及Bioconductor?R包，對(duì)收集的肝毒性陽(yáng)性樣本和陰性樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；其中，通過(guò)Impute包對(duì)基因表達(dá)的缺失值及無(wú)效值進(jìn)行填充，通過(guò)Limma包對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；

1.5按照基因芯片的注釋文件，將標(biāo)準(zhǔn)化的基因表達(dá)數(shù)據(jù)的探針I(yè)D與相應(yīng)的genesymbol進(jìn)行逐一匹配；

1.6將所有建模樣本數(shù)據(jù)按照80%：20%隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，訓(xùn)練集用于模型的訓(xùn)練學(xué)習(xí)，測(cè)試集用于模型的性能評(píng)估；

步驟二：通過(guò)基因差異表達(dá)分析與特征權(quán)重計(jì)算篩選肝毒性特征基因，作為最終模型樣本特征；

所述步驟二包括如下步驟：

2.1?基于貝葉斯算法的limma?R包對(duì)預(yù)處理后的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行差異表達(dá)分析，選取其中差異表達(dá)倍數(shù)的絕對(duì)值大于或等于2并且adjust-P值小于或等于0.05的基因作為特征基因；

2.2?進(jìn)一步通過(guò)深度學(xué)習(xí)算法對(duì)特征基因的權(quán)重進(jìn)行計(jì)算并保留特征權(quán)重值大于0.1的基因作為最終模型構(gòu)建的特征基因，即肝毒性特征基因；

步驟三：基于深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，將篩選得到的肝毒性特征基因的表達(dá)數(shù)據(jù)用于模型的訓(xùn)練與學(xué)習(xí)；

所述步驟三包括如下步驟：

3.1?模型選取序貫（Sequential）模型接口，模型結(jié)構(gòu)包括輸入層、隱藏層以及輸出層，其中隱藏層包括全連接層和Dropout層；

3.2?模型的輸入為基因表達(dá)數(shù)據(jù)，其中每個(gè)特征基因都作為輸入層的一個(gè)節(jié)點(diǎn)；

3.3?模型的輸出為二分類結(jié)果0和1，其中0代表肝毒性陰性，1代表肝毒性陽(yáng)性；

3.4?模型的隱藏層中，其通過(guò)Rectified?Linear?Unit?(ReLU)?激活函數(shù)來(lái)激活輸入層的值進(jìn)而傳入全連接層，該激活函數(shù)的公式為：

；

其中，x為輸入數(shù)據(jù)的值，y為數(shù)據(jù)激活后的值，W為權(quán)重矩陣，b為偏差；

3.5?模型的輸出層中，其通過(guò)Sigmoid激活函數(shù)來(lái)激活隱藏層的值進(jìn)而傳出為最終的輸出結(jié)果，該激活函數(shù)的公式為：

；

其中，y為隱藏層傳出的激活后的值，z為模型輸出結(jié)果，為轉(zhuǎn)置權(quán)重矩陣，為轉(zhuǎn)置偏差；

3.6?模型的訓(xùn)練過(guò)程中，采用compile模塊對(duì)模型的學(xué)習(xí)過(guò)程進(jìn)行配置，其參數(shù)分別設(shè)置為：優(yōu)化器設(shè)為Root?Mean?Square?prop，指標(biāo)列表設(shè)為accuracy以及損失函數(shù)設(shè)為binary_crossentropy，其中該損失函數(shù)的計(jì)算公式為：

；

其中，L_H(x,z)為預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的差異大小，x為樣本對(duì)應(yīng)的真實(shí)值，?z為樣本對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)值，d為epoch數(shù)；

3.7?將步驟二處理后最終得到的肝毒性特征基因表達(dá)數(shù)據(jù)作為模型的輸入，其中80%作為訓(xùn)練集用來(lái)訓(xùn)練模型，20%作為測(cè)試集用來(lái)測(cè)試模型性能；

步驟四：通過(guò)網(wǎng)格搜索算法與交叉驗(yàn)證對(duì)模型的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，提高模型的預(yù)測(cè)性能；

所述步驟四包括如下步驟：

4.1?設(shè)置參數(shù)尋優(yōu)范圍，其中epoch?number為[10,?50,?100,?200,?500]，batch?size為[10,?32,?64,?128]，learning?rate為[0.01,?0.001,?0.00001]，dropout?rate為[0,0.2,?0.5]，node?number為[50,?100,?300,?500,?1000]；

4.2?通過(guò)網(wǎng)格搜索算法對(duì)構(gòu)建的900個(gè)模型進(jìn)行尋優(yōu)；

4.3?通過(guò)10折交叉驗(yàn)證模式及評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)模型的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中性能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：敏感度（SEN）；特異性（SPE）；準(zhǔn)確性（Accuracy，ACC）；馬修斯相關(guān)系數(shù)（Matthewscorrelation?coefficient，MCC）；ROC曲線下面積（AUC）；其中，敏感度、特異性和準(zhǔn)確性越接近于100%，馬修斯相關(guān)系數(shù)及ROC曲線下面積越接近于1，表明該模型預(yù)測(cè)性能越好；相反，敏感度、特異性和準(zhǔn)確性越接近于0，馬修斯相關(guān)系數(shù)及ROC曲線下面積越接近于0.5，表明該模型預(yù)測(cè)性能越差；

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；

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其中，TP代表真陽(yáng)性;?TN代表真陰性;?FP代表假陽(yáng)性;?FN代表假陰性。