[發明專利]喹啉衍生物的鹽及其結晶形式

有效

• 申請號: 201910543920.0
• 申請日: 2016-05-03
• 公開（公告）號: CN110172057B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 國慶·保羅·陳;昌仁·顏
• 申請（專利權）人: 杭州愛德程醫藥科技有限公司;南京愛德程醫藥科技有限公司;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C51/41;C07C57/145;A61K31/4709;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61P27/02
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本發明喹啉衍生物的鹽及其結晶形式，涉及一種新的合成1?((4?(4?氟?2?甲基?1H?吲哚?5?基氧基)?6?甲氧基喹啉?7?基氧基)甲基)環丙胺(AL3818)的方法。已經制備Al3818的穩定結晶形式。也已經制備AL3818的鹽和其結晶形式。

本申請是申請號為201680025775.1，申請日為2016年5月3日，發明名稱為“用于制備抗癌劑1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺、其結晶形式和其鹽的方法”的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺(AL3818)的方法。已經制備Al3818的穩定結晶形式。也已經制備AL3818的鹽和其結晶形式。已經進一步測試AL3818和其鹽的抗癌和抗眼病活性。

背景技術

1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺(AL3818)已經作為血管生成抑制劑在WO2008112407中公開結構，但具有極少制備方法。

發明內容

縮寫和定義

為了易于參考，使用以下縮寫并且所述縮寫具有以下含義。

EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：異丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室溫，DIPEA：二異丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氫呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：鈀/活性碳，

eq：當量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分鐘，bis＝di：二或雙

DSC：差示掃描量熱，TGA：熱解重量分析，XRPD：X射線粉末衍射，Exo：放熱，Endo：吸熱。

ALL：急性淋巴細胞性或淋巴母細胞性白血病，CLL：慢性淋巴細胞性或淋巴母細胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病

除非另外指明，否則如本文所用的術語“C₁-C₆烷基”包括具有直鏈或分支鏈部分的1至6個飽和單價烴基團，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

除非另外指明，否則如本文所用的術語“C₁-C₆烷氧基”包括-OC₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基如上文所定義，如甲氧基和乙氧基。

本發明范圍

本發明涉及一種新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通過使中間物(X1)與(Y1)在溶劑中在KI或NaI存在下縮合或使中間物(X2)與(Y2)在溶劑中縮合形成中間物(Z)，使其脫除保護基得到最終化合物(AL3818)。也已經制備1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺的穩定結晶形式和其鹽以及鹽的結晶形式。

其中R選自H和C₁-C₆烷氧基。

附圖說明

圖1. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺的結晶形式的DSC圖

圖2. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺的結晶形式的TGA圖