[發明專利]莫沙必利中間體的制備方法有效
| 申請號： | 201910543319.1 | 申請日： | 2019-06-21 |
| 公開（公告）號： | CN110143892B | 公開（公告）日： | 2022-08-12 |
| 發明（設計）人： | 陳剛勝;徐丹丹;李孝壁 | 申請（專利權）人： | 江蘇豪森藥業集團有限公司;常州恒邦藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07C227/18 | 分類號： | C07C227/18;C07C229/64 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產權代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 莫沙必利 中間體 制備 方法 | ||
1.一種式(Ⅰ)化合物的制備方法：
步驟一：將對氨基水楊酸鈉與N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺加入堿的水溶液中，加入有機溶劑，反應完全后用酸調節pH值至酸性，得到式(Ⅳ)化合物；
步驟二：將式(Ⅳ)化合物與乙基化試劑混合，加入堿，在極性非質子性溶劑中反應，得到式(Ⅲ)化合物；
步驟三：將式(Ⅲ)化合物與NCS、DMF混合，加熱，得到式(Ⅱ)化合物；
步驟四：將式(Ⅱ)化合物加入水合肼的醇溶液中，加入堿，加熱回流，得到式(Ⅰ)化合物；
2.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一的反應溫度為0-10℃。
3.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一的反應溫度為5℃。
4.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機堿。
5.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的堿為碳酸氫鈉。
6.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的有機溶劑選自氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、吡啶、苯酚、N,N-二甲基甲酰胺或三乙胺。
7.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中所述的有機溶劑為三乙胺。
8.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，對氨基水楊酸鈉與N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1-1.5：1。
9.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，對氨基水楊酸鈉與N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1.2：1。
10.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的乙基化試劑選自溴乙烷或硫酸二乙酯。
11.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的乙基化試劑選自溴乙烷。
12.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的極性非質子溶劑選自DMF、二甲基亞砜、乙腈或丙酮。
13.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的極性非質子溶劑選自DMF。
14.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟二中所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機堿。
15.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟二中所述的堿選自碳酸鉀。
16.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的醇選自甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或異丁醇。
17.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，所述的醇為乙醇。
18.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟四的回流溫度為70-90℃。
19.根據權利要求1所述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟四的回流溫度為80℃。
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