[發明專利]一種5-馬來酰亞胺色酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201910536670.8
• 申請日: 2019-06-20
• 公開（公告）號: CN110590751B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 宋增強;梁廣
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種5?馬來酰亞胺色酮類化合物的制備方法，包括：在DCE溶劑中，用[Ru(p?cymene)Cl₂]₂和AgNTf₂為催化劑，醋酸銀為添加劑，以馬來酰亞胺類化合物與色酮類化合物為底物，合成5?馬來酰亞胺色酮類化合物。本發明反應原料廉價易得，制備方法簡單，用釕做催化劑，反應成本低，反應時間短，產率高，操作簡單，適用于不同類型的5?馬來酰亞胺色酮類化合物的合成。本發明方法可用于合成一系列的5?馬來酰亞胺色酮類化合物，合成的產物不僅可作為中間化合物，用于進一步構筑復雜的活性化合物；同時該類化合物具有極大的藥物活性潛力。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種釕催化的制備5-馬來酰亞胺色酮類化合物的方法。

背景技術

馬來酰亞胺衍生物具有多種生物活性，其作為母核廣泛分布于天然產物和藥物活性分子中。因此，馬來酰亞胺衍生物的合成得到了大量的研究。過渡金屬催化的碳氫鍵活化被認為是一種直接、高效合成雜環類化合物的方法。在過去的幾十年中，基于過渡金屬催化的碳氫鍵活化策略，馬來酰亞胺和雜環偶聯的方法被大量發展。對于定位基團協助的馬來酰亞胺烯化，由于反應中間體在syn面沒有β氫，無法進行β氫消除，因此在反應過程中質子化脫金屬生成琥珀酰亞胺衍生物。為了避免這個問題，人們使用前官能團化的馬來酰亞胺或/和前官能團化的芳基雜環為底物，合成馬來酰亞胺衍生物，例如，芳基重氮鹽，芳基苯硼酸，鹵代芳基化合物和3- 鹵代馬來酰亞胺。2018年，Prabhu研究組首次報道了銠催化的馬來酰亞胺和酮的Heck類型的偶聯反應，以42％到68％的產率獲得了相應的馬來酰亞胺衍生物。隨后，該課題組在相同的反應條件下，發展了制備4-馬來酰亞胺吲哚的方法。最近，Jeganmohan研究組發展了通過銠催化的馬來酰亞胺和乙酰胺的Heck類型的偶聯反應制備馬來酰亞胺衍生物的方法。

色酮結構大量存在于生物活性分子和藥物活性分子中，其衍生物在新藥研發中得到了廣泛的研究。到目前為止，已經發展了多種通過對色酮環不同位置官能團化合成色酮衍生物的方法。色酮的碳5位可通過螯合輔助的過渡金屬催化實現官能團化。在該反應中，定位基團為具有弱配位能力的色酮的酮羰基。基于此策略，Jeganmohan研究組和Antonchick研究組分別成功的發展了釕和銠催化的色酮碳5位烯化的方法。隨后，一些研究組報道了使用不同過渡金屬催化的色酮碳5位胺化的方法，反應以磺酰基疊氮為胺基化試劑。2015年，Hong研究組發展了釕催化的色酮碳5位羥基化的方法。隨后，Kim研究組報道了以馬來酰亞胺和色酮為原料，銠催化的制備5-琥珀酰亞胺色酮的方法。

5-馬來酰亞胺色酮化合物作為馬來酰亞胺和色酮的衍生物，其具有潛在的藥物活性。以色酮的酮羰基為定位基團，過渡金屬催化的馬來酰亞胺和色酮的Heck偶聯被認為是合成5-馬來酰亞胺色酮化合物最直接、高效的策略。然而，該策略中反應中間體在syn面沒有β氫，無法進行β氫消除，所以目前尚無通過該策略直接合成5-馬來酰亞胺色酮的方法。因此，發展過渡金屬催化的馬來酰亞胺和色酮通過Heck偶聯直接制備5-馬來酰亞胺色酮的方法就顯得尤為重要和迫切。該方法的建立不僅在合成化學中具有重要的意義和價值；同時將進一步促進5-馬來酰亞胺色酮化合物生物活性的全面研究，發現新的藥物活性化合物。

發明內容

本發明提供一種以[Ru(p-cymene)Cl₂]₂,AgNTf₂為催化劑，醋酸銀為添加劑，以馬來酰亞胺和色酮為原料的直接合成5-馬來酰亞胺色酮類化合物的方法，該方法原料易得，制備方法簡單。

一種5-馬來酰亞胺色酮類化合物的制備方法，包括：在溶劑中，以 [Ru(p-cymene)Cl₂]₂(CAS號為52462-29-0)和AgNTf₂為催化劑，醋酸銀為添加劑，馬來酰亞胺和色酮進行反應，反應結束后經過后處理得到所述的5-馬來酰亞胺色酮；