[發明專利]一種雷西納德的制備方法

在審

• 申請號: 201910534808.0
• 申請日: 2019-06-20
• 公開（公告）號: CN112110866A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 郭佳志;李恩民;趙國磊
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供式Ⅰ所示的制備方法，2?[[5?溴?4?(4?環丙基?1?萘)?4H?1,2,4?三唑?3?基]硫代]乙酸的制備方法。本方法收率較高，產品質量穩定，操作簡單，利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，主要涉及式Ⅰ所示的雷西納德的制備方法。

背景技術

雷西納德（Ⅰ）（Lesinuard），2-[[5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，由阿斯利康公司研發，2015年底和2016年分別獲美國FDA和歐盟EMA批準上市。本品是治療高尿酸血癥痛風病的藥物。

發明內容

本發明提供式Ⅰ所示的制備方法，2-[[5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制備方法。

。

本發明制備方法，包含以下步驟：

（1）在有機溶劑中1,2,4-三氮唑（Ⅱ）經鹵化得到（Ⅲ），（Ⅲ）與（IV）反應得到式（Ⅴ）化合物；

（2）式（Ⅴ）化合物經過成鹽得到（Ⅵ）化合物，（Ⅵ）與（Ⅶ）反應得到式（Ⅷ）化合物；

（3）式（Ⅵ）化合物堿性條件下水解得到式（Ⅰ）化合物。

其中步驟1優選以下條件：

反應溶劑建議為四氫呋喃，二氯甲烷，異丙醚，甲基叔丁基醚，優選四氫呋喃；

溶劑用量建議是化合物Ⅱ的15~30倍，優選15~20倍（此處為體積質量比）；

反應物料加畢后，反應時間為1~5個小時，優選1~2個小時。

步驟2優選以下條件：

反應使用溶劑建議為乙酸乙酯，丁酮，甲醇，優選乙酸乙酯；

溶劑用量建議為化合物Ⅲ的5~15倍，優選5~10倍（此處為體積質量比）；

反應有機堿可為N,N-二異丙基乙胺，三乙胺，N,N-二乙基乙胺，優選N,N-二異丙基乙胺。

加入化合物IV后反應時間建議為1~3小時，優選1~2小時；

步驟3優選以下條件：

反應使用溶劑建議為四氫呋喃，乙酸乙酯，異丙醚，優選四氫呋喃；

溶劑用量建議為化合物V的5~20倍，優選5~10倍（此處為體積質量比）；

反應時間建議為1~3小時，優選1~2小時；

步驟4優選以下條件：

反應使用溶劑建議為甲醇，乙醇，異丙醇，優選異丙醇；

溶劑用量建議為化合物Ⅵ的10~30倍，優選10~15倍（此處為體積質量比）；

反應溫度建議為60~80℃；優選70~80℃

反應時間建議為10~30小時，優選15~20小時；

步驟5優選以下條件：

反應使用溶劑建議為混合溶劑乙腈/水，乙醇/水，四氫呋喃/水，優選乙腈/水，比例為1/1（體積比）；

溶劑用量建議為化合物Ⅶ的5~10倍，優選5~7倍（此處為體積質量比）；

反應時間建議為1~5小時，優選2~3小時；

本發明所用試劑為常規試劑，對環境污染小。