[發(fā)明專利]一種甲苯咪唑C晶型的制備新方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910533793.6
• 申請(qǐng)日: 2019-06-19
• 公開（公告）號(hào): CN110128351A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱建民;蘇文杰;王學(xué)成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州齊暉藥業(yè)有限公司;內(nèi)蒙古齊暉化學(xué)有限公司;連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/32
• 分類號(hào): C07D235/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種甲苯咪唑C晶型的制備新方法。本發(fā)明提供了一條全新的甲苯咪唑C晶型的制備方法，以甲苯咪唑粗品(A晶型)為起始原料，經(jīng)過與硝酸或硫酸成鹽、脫色、轉(zhuǎn)型、中和反應(yīng)得到高純度的甲苯咪唑C晶型。新方法制備的甲苯咪唑C晶型含量達(dá)到99.5％以上，收率達(dá)到98.0％以上，且工藝穩(wěn)定。避免使用價(jià)格高昂的甲酸作為溶劑，不會(huì)產(chǎn)生大量難處理的甲酸廢水，降低了原料成本和三廢處理成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及甲苯咪唑C晶型的制備方法。

背景技術(shù)

甲苯咪唑(Mebendazole)是比利時(shí)Janssen公司首先研制生產(chǎn)的廣譜驅(qū)蟲藥，它有3種不同晶型，據(jù)有關(guān)藥理驅(qū)蟲試驗(yàn)結(jié)果證明，C型為有效晶型，A型為無效晶型，B型目前數(shù)據(jù)不詳。

甲苯咪唑，化學(xué)名為：(5-苯甲酰基-1-H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。其理化性質(zhì)為白色結(jié)晶粉末，無臭、無味；溶于冰乙酸、無機(jī)酸，微溶于甲醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺，幾乎不溶于水；產(chǎn)品熔點(diǎn)大于280℃。臨床表明，C型甲苯咪唑具有廣譜驅(qū)腸道寄生蟲藥的特性，對(duì)線蟲、絳蟲有強(qiáng)大的驅(qū)蟲作用，如蟯蟲、蛔蟲、十二指腸鉤蟲、美洲鉤蟲、類園線蟲、絳蟲等。劑量適宜時(shí)，90％以上的患者(即使有嚴(yán)重的或混合感染的)都可以除盡腸蟲。

2002年，劉祥宜等(江蘇化工，30(3)報(bào)道，甲苯咪唑粗品用5倍體積的85％甲酸升溫溶解，加入0.4％的活性炭脫色，濾液降溫至25℃，加入0.4％晶種，再加入10重量的純水，抽濾，干燥得到C型甲苯咪唑，收率95％。但該方法制備的C晶型質(zhì)量不穩(wěn)定，并會(huì)產(chǎn)生大量的廢酸，處理較困難，且收率低，原料成本偏高。

鑒于上述目前甲苯咪唑轉(zhuǎn)型工藝的缺點(diǎn)，開發(fā)一種晶型純度高、收率高、工藝穩(wěn)定，沒有大量廢酸產(chǎn)生的甲苯咪唑C晶型制備方法還有待于進(jìn)一步探索研究。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述路線的種種缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝穩(wěn)定，沒有大量廢酸產(chǎn)生，收率高的甲苯咪唑C晶型制備新方法，具體技術(shù)方案如下：

一種制備甲苯咪唑C晶型的制備新方法，經(jīng)過下述化學(xué)化學(xué)反應(yīng)方程式進(jìn)行：

上述反應(yīng)式制備步驟如下：

(1)成鹽、脫色：在溶劑中，甲苯咪唑粗品(A晶型)與無機(jī)酸(M)成鹽反應(yīng)，加入甲苯咪唑粗品質(zhì)量3％-5％的活性炭，加熱至回流，保持回流1小時(shí)，濾除活性炭，得到濾液；

(2)轉(zhuǎn)型：將上述濾液降溫至50-55℃，加入甲苯咪唑C晶型晶種，降低攪拌轉(zhuǎn)速，降溫至40-50℃，加入純水，保溫?cái)嚢?-2小時(shí)；

(3)中和：向步驟(2)轉(zhuǎn)型得到的液體，滴加堿液調(diào)pH至6-7，40-50℃攪拌1-2小時(shí)，抽濾，濾餅用純水洗滌，干燥得到甲苯咪唑C晶型。

其中，制備步驟(1)中，無機(jī)酸(M)為硝酸、硫酸中的至少一種，用量為甲苯咪唑粗品摩爾量的0.5～1倍；溶劑為乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、水中的至少一種，溶劑的用量為甲苯咪唑粗品重量的2～5倍。

制備步驟(2)中，甲苯咪唑C晶型晶種用量為甲苯咪唑粗品重量的0.5％～2％；攪拌轉(zhuǎn)速為35-50轉(zhuǎn)/分鐘；加入純水量為甲苯咪唑粗品重量的3～5倍，加純水時(shí)溫度控制40-50℃。

制備步驟(3)中所述的堿液為氨水、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液中的至少一種，堿液濃度為10％-50％，滴加時(shí)間為1-2小時(shí)。

本發(fā)明的有益效果在于：

1、本發(fā)明提供了一種甲苯咪唑C晶型的制備新方法，C晶型含量達(dá)到99.5％以上。

2、本發(fā)明避免使用價(jià)格高昂的甲酸作為溶劑，不會(huì)產(chǎn)生大量難處理的甲酸廢水，降低了原料成本和三廢處理成本。