[發明專利]二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮三氮唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910530422.2
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110172059B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 孟繁浩;王德普;李馨陽;盧國慶;張廷劍;許海麗;王琳;梁經緯;孫琦;趙楠
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/55;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發明提供一種二苯并[b，e]氮雜?6,11?二酮三氮唑類化合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域，具體涉及5?（（1?（R?苯基）?1H?1,2,3?三唑?4?基）甲基）?5H?二苯并[b，e]氮雜?6,11?二酮類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。本發明制備出的化合物具有抑制腫瘤活性的作用，在抗腫瘤藥物設計研發領域有著良好的應用前景；同時制備方法簡單，易于工業化實現。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構的化合物，具體涉及二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮三氮唑類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重要疾病，已經超過了心血管疾病成為導致人類死亡的第一殺手。世界衛生組織報道，預計2030年，將有1200萬人死于惡性腫瘤。現階段，臨床上治療癌癥的方式主要有四種：手術治療、放射線治療、化學藥物治療、免疫治療。與其他三種方法相比，化學藥物治療一般是無痛的，并且對癌細胞的殺傷力是其他治療癌癥的手段所難以達到的。目前的抗腫瘤化學藥物雖然具有一定療效，但存在選擇性差、毒副作用大等缺點，藥物治療期待著新的突破。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)廣泛存在于真核細胞中，它通過識別結構損傷的DNA片段而被激活，被認為是DNA損傷的感受器。能通過組蛋白的ADP-核糖基化使組蛋白脫離下來，有助于修復蛋白的結合而進行DNA的損傷修復。同時，PARP又是細胞凋亡核心成員胱天蛋白酶(caspase)的切割底物。因此，它在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮著重要作用。在真核細胞中至少存在17種亞型，盡管它們具有相似的催化結構域，但僅PARP-1和PARP-2亞型含有DNA結合域，能夠與受損的DNA結合，通過堿基切除修復(BER)途徑使受損的DNA得以修復。其中又以PARP-1在細胞中的含量最高，在DNA損傷修復中發揮著至關重要的作用。大量實驗證明以PARP-1為抗腫瘤藥物作用靶點能顯著的抑制腫瘤細胞的生長，與正常細胞不同，PARP-1在腫瘤細胞中表現出不受其他因素影響的高水平表達。因此抑制腫瘤細胞PARP-1的活性，就能遏制腫瘤細胞的快速增殖，進而達到殺死腫瘤細胞的作用。

基于此，針對PARP-1抑制劑的化合物及抗腫瘤藥物的研究很有必要。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮三氮唑類化合物及其制備方法，所制備的化合物在體外抗腫瘤活性測試中顯現出了良好的結果。

本發明提供的二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮三氮唑類化合物，具體為5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮類化合物，其結構通式如下：

其中：a苯環上R基團取代為2位、3位或4位單取代或雙取代的氫、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羥基。

所述的通式為Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，結構選自下述任意一種，但不僅限于以下化合物，只要化合物結構式滿足通式，均為本發明的限定范圍。

5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮(A1)。

5-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮(A2)。

5-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮(A3)。

5-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮雜-6,11-二酮(A4)。