[發(fā)明專利]一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910527769.1
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110526942A
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宿亮;金秉德;王玲蘭;袁秀菊;龍承基;朱婧;章海云
• 申請（專利權(quán)）人: 株洲千金藥業(yè)股份有限公司;湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C51/41;C07C57/15
• 代理公司: 44102 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 蘇晶晶<國際申請>=<國際公布>=<進(jìn)入

本發(fā)明提供了一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及其制備方法。本發(fā)明的一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，包括如下步驟：將替諾福韋艾拉酚胺完全溶解，保持溶液溫度為55～60℃，加入富馬酸充分反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物熱過濾，收集濾液，濾液中析出白色固體，加熱溶解白色固體，保溫55～60℃攪拌0.5～2h，降溫至0～5℃，并攪拌12h，過濾后洗滌干燥得到無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。本發(fā)明的無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法通過將富馬酸反應(yīng)后析出產(chǎn)物再溶解和降溫處理，成鹽摩爾收率可以達(dá)到84.80％，純度高達(dá)97.45％，TAF無定型態(tài)原料藥具有良好的穩(wěn)定性，優(yōu)于TAF晶型態(tài)，6個月內(nèi)無定型態(tài)TAF的主要成份幾乎沒有下降，同時雜質(zhì)變化也不大。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及其制備方法。

背景技術(shù)

替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒，用于治療病毒感染性疾病，同時替諾福韋Tenofovir前體磷酸化藥物Tenofovir alafenamide2016年獲FDA批準(zhǔn)用于治療乙肝病毒感染具有顯著療效。目前，關(guān)于替諾福韋的合成也有許多研究技術(shù)公開，現(xiàn)有技術(shù)CN108191913A一種替諾福韋艾拉酚胺晶型α及其制備方法公開了多種晶型的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的制備方法，包括無定型替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，但其針對的是不同晶型的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的水溶性和物理性狀方面的改善，對于如何制備提高無定型替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的純度和成鹽收率的問題并未很好的解決。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(無定型TAF)制備方法得到的TAF的純度和收率不高的缺陷和不足，提供一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法。

本發(fā)明的目的是提供一種上述方法制備得到的無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，包括如下步驟：

S1.將替諾福韋艾拉酚胺完全溶解，保持溶液溫度為55～60℃，加入富馬酸充分反應(yīng)；

S2.將S1的反應(yīng)產(chǎn)物熱過濾，收集濾液，濾液中析出白色固體；

S3.將S2中濾液加熱溶解白色固體，保溫55～60℃攪拌0.5～2h，降溫至0～5℃，并攪拌12h，過濾后洗滌干燥得到無定型富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

現(xiàn)有的相關(guān)TAF及其產(chǎn)物的制備方法中記載相關(guān)產(chǎn)物析出后干燥即可，本發(fā)明的白色固體析出后再進(jìn)行溶解和降溫處理，能夠確保最后得到的產(chǎn)物是無定形晶型，是制備無定型TAF的關(guān)鍵步驟，否則無法得到無定型的TAF。發(fā)明人無意中發(fā)現(xiàn)在控制本發(fā)明再溶解降溫處理的降溫溫度為0～5℃可以降溫析晶得到無定型的TAF。

本發(fā)明的制備方法制得的無定型TAF的成鹽摩爾收率可以達(dá)到84.80％，無定型TAF產(chǎn)品雜質(zhì)少，純度高達(dá)99.9％。

優(yōu)選地，S1中替諾福韋艾拉酚胺與富馬酸的摩爾比為1:0.4～0.6。

更優(yōu)選地，S1中替諾福韋艾拉酚胺與富馬酸的摩爾比為1:0.4～0.6。

優(yōu)選地，S1中將替諾福韋艾拉酚胺和異丙醇混合，保溫55～60℃攪拌溶解得到淺黃色透明溶液，趁熱過濾，濾液重新加熱至55～60℃，得到完全溶解的替諾福韋艾拉酚胺溶液。

優(yōu)選地，S2中熱過濾時濾液的溫度為50～60℃。

優(yōu)選地，S2中所述熱過濾的濾餅用60℃的異丙醇淋洗。

優(yōu)選地，S3中所述加熱溶解的溶解溫度為55～60℃。

優(yōu)選地，S3中所述加熱溶解的溶解溫度為55℃。