[發明專利]一種長效化合物

有效

• 申請號: 201910526138.8
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110540509B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 周強;葉濤;李書鵬
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院
• 主分類號: C07C225/20
• 分類號: C07C225/20;C07C271/24;A61K31/135;A61K31/27;A61P25/24;A61P25/04;A61P29/00;A61P23/00;A61P25/28;A61P11/00;A61P21/00
• 代理公司: 深圳市君之泉知識產權代理有限公司 44366
• 代理人: 張丕陽

本申請提供了一種具有長效治療效果的化合物，其可以用于制備抗抑郁、麻醉、鎮痛、改善認知功能、肺保護、肌萎縮側索硬化癥或復雜性區域疼痛綜合癥藥物。

技術領域

本申請涉及藥物領域，具體涉及一種治療抑郁癥、神經性和慢性疼痛，包括 復雜性區域疼痛綜合癥(CRPS)的化合物。

背景技術

氯胺酮(ketamine)是臨床常用的苯環己哌啶類靜脈麻醉藥物的代表,是近年來臨床與基礎研究發展較快的麻醉劑之一。在臨床實踐中,因為其具有誘導迅速、 作用時間較短、蘇醒較快、對呼吸和循環系統影響較輕等特點,常用于滿足兒科、 產科、圍手術期及特殊疾病患者的麻醉需求。

氯胺酮最早于1962年合成，1965年用于人體，1970年被FDA正式批準用 于臨床。其典型的“分離麻醉”及短效確切的鎮痛使得它曾紅極一時，但是隨后被 發現精神方面的副作用及其他靜脈麻醉藥物的迅速發展使得氯胺酮的臨床使用 大大減少。近10年來，隨著對氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神 經保護、鎮痛等的作用被發現，醫學界對氯胺酮的興趣重新高漲。

一直以來，氯胺酮具有的強力鎮痛，遺忘，同時能保留自主呼吸和氣道保護 性反射，保持血流動力學穩定等作用使得氯胺酮在院前麻醉鎮痛中的作用不容忽 視。氯胺酮同時具有神經毒性和神經保護作用，巨大的手術刺激理論上可能平衡 麻醉的傷害，而氯胺酮能夠減輕手術傷害刺激引起的神經認知功能損害，氯胺酮 到底引起神經保護還是神經損害與使用氯胺酮的劑量有直接相關性。

氯胺酮對術后認知功能具有影響。有研究者對50例接受氯胺酮麻醉的患兒 進行測試后發現，氯胺酮全麻可以降低患兒術后6h的認知功能，但對術后24h 的認知功能無影響。Hudetz等發現在全麻誘導時給予0.5mg/kg氯胺酮，能夠 降低心臟手術術后1周的術后認知功能障礙發生率，而這一作用可能與氯胺酮 的抗炎作用有關。近年來，眾多的臨床實驗都證實，術中單次小劑量的應用氯胺 酮能夠降低術后手術后認知功能障礙(POCD)發生率。

氯胺酮具有鎮痛作用。亞麻醉劑量的氯胺酮常被用于抗痛覺過敏，及急慢性 疼痛的治療。研究證實麻醉誘導前氯胺酮鹽水混合液漱口，能明顯降低全麻氣管 插管引起的術后咽痛發生率及嚴重程度。術中阿片類藥物使用使得術后阿片類藥 物鎮痛用量增加，這種效應叫做阿片類藥物耐受。而臨床發現氯胺酮的使用能夠 防止阿片類藥物耐受，還能夠逆轉嗎啡耐受，增強嗎啡的鎮痛效果。亦有研究證 實小劑量氯胺酮術中應用能夠防止瑞芬太尼誘導的術后痛覺過敏。Cagla等對膝 關節鏡手術的病人術后靜注氯胺酮0.15mg/kg發現，氯胺酮能顯著提高術后鎮痛 滿意度，且較氯胺酮復合咪達唑侖組鎮靜評分更低。

氯胺酮具有肺保護作用。近年來，氯胺酮被發現具有顯著地肺保護作用。有 臨床實驗證實，胸科手術中單肺通氣前經靜脈和霧化都能夠降低血中炎癥因子的 水平，而霧化吸入對心血管系統和氣道壓更有好處，而肺通氣側霧化效果優于雙 肺霧化。氯胺酮在臨床中也常用于當常規治療無效的致死性的哮喘發作的搶救， 公認的其使用能夠改善預后。