[發(fā)明專利]雷帕霉素在制備防治輻射誘導(dǎo)小腸損傷藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910525169.1
• 申請(qǐng)日: 2019-06-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110169968A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王輝;張恒;閻皓;牛靜秀;張?jiān)娢?/a>;張錫朋;秦玉坤;周曼倩;劉金東;李博;秦浩人;王兆彤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/436
• 分類號(hào): A61K31/436;A61P1/00;A23L33/10
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發(fā)明提供了一種安全有效的大環(huán)內(nèi)酯類化合物雷帕霉素在防治輻射誘導(dǎo)小腸損傷中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：雷帕霉素短期、低濃度作用即具有顯著的小腸輻射損傷防護(hù)作用。在合理劑量使用沒(méi)有明顯的毒副作用，因此，正常的使用具有安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種已知的大環(huán)內(nèi)酯類化合物在小腸輻射損傷防治藥物中的應(yīng)用。更具體的說(shuō)是雷帕霉素在制備防治輻射誘導(dǎo)小腸損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

機(jī)體暴露于外界物理化學(xué)及體內(nèi)代謝產(chǎn)生的各種有害因素，如暴露于輻射或某些化學(xué)毒物，以及臨床接受放療、化療患者。小腸是輻射敏感組織，臨床腹腔和盆腔接受放療患者和意外輻射受害者，可出現(xiàn)小腸輻射損傷，表現(xiàn)為小腸黏膜上皮壞死脫落、炎癥、隱窩細(xì)胞凋亡壞死、隱窩數(shù)減少，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、血便、電解質(zhì)紊亂等癥狀。小腸輻射損傷的發(fā)生，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的危害甚至危及生命。

目前臨床上對(duì)出現(xiàn)小腸輻射損傷多是采用禁食水、靜脈營(yíng)養(yǎng)或給予糖皮質(zhì)激素治療，另外一些具有抗氧化損傷作用的化合物。藥物種類很多，多是聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí)療效不很確定，還會(huì)有各種副作用的產(chǎn)生，如糖皮質(zhì)激素類，有較多副作用。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR），是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受PTEN-PI3K-AKT通路調(diào)節(jié)，可被雷帕霉素抑制活性。mTOR下游靶蛋白主要有p70S6K和S6RP，對(duì)感受營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖中、細(xì)胞凋亡等具有調(diào)節(jié)作用。在Akt信號(hào)的調(diào)節(jié)下，mTOR可抑制Atg13和Atg1結(jié)合形成自噬體，從而抑制自噬體膜的形成，抑制自噬，相關(guān)研究表明抑制mTOR可改善應(yīng)激條件下的自噬作用，提供細(xì)胞損傷修復(fù)及增殖的能力和物質(zhì)。mTOR與多種炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生具有相關(guān)性，雷帕霉素通過(guò)抑制mTOR活化，能降低多種細(xì)胞因子和炎癥趨化因子的表達(dá)，可以改善炎癥對(duì)組織器官的損傷。對(duì)口腔黏膜細(xì)胞研究表明，抑制mTOR可以改善粘膜細(xì)胞中由電離輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，緩解輻射誘導(dǎo)的粘膜細(xì)胞損傷，改善放射性口腔黏膜損傷的發(fā)生和發(fā)展。

雷帕霉素是廣泛運(yùn)用于臨床的藥物，其安全性和可靠性得到廣泛認(rèn)可。在上世紀(jì)70年代初，雷帕霉素被作為抗真菌藥物，其特點(diǎn)是肝腎毒性低；1989年開(kāi)展雷帕霉素作為器官移植排斥反應(yīng)的治療藥物進(jìn)行研究,從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的效果看，雷帕霉素是高效、低毒的可靠免疫抑制劑，能夠長(zhǎng)期安全運(yùn)用，現(xiàn)已成為器官移植患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，可有效提高器官移植術(shù)成功率和術(shù)后患者生存率。近期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素對(duì)阿爾茨海默癥具有治療作用，此外對(duì)惡性腫瘤放療增敏的臨床研究也在廣泛開(kāi)展。但有關(guān)雷帕霉素對(duì)電離輻射誘導(dǎo)小腸損傷具有防護(hù)作用的研究，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是尋找能夠防治小腸輻射損傷的藥物，其能夠保護(hù)輻射因素誘導(dǎo)的小腸損傷藥物。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開(kāi)了如下的技術(shù)內(nèi)容：

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供雷帕霉素在制備防治輻射誘導(dǎo)小腸損傷藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供了雷帕霉素在制備防治輻射誘導(dǎo)小腸損傷藥物中的應(yīng)用；其中的藥物為雷帕霉素或雷帕霉素與其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、促進(jìn)小腸隱窩細(xì)胞增殖的藥物或抗輻射藥物合用。

本發(fā)明所述的小腸損傷包括小腸絨毛損傷、小腸隱窩細(xì)胞損傷、小腸粘膜屏蔽功能下降。

本發(fā)明所述的輻射誘導(dǎo)小腸損傷，包括接受放射治療的腫瘤患者、輻射暴露的工作人員、意外輻射性同位素暴露的人員。

本發(fā)明所述的藥物包括臨床各種劑型的治療藥物、預(yù)防藥物或保健食品。

本發(fā)明所述的藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、預(yù)乳劑、微乳劑、混懸劑、糖漿劑、腸溶制劑或注射劑。

本發(fā)明所述的雷帕霉素從美國(guó)Sigma公司采購(gòu)。