[發(fā)明專利]雷帕霉素在制備防治輻射誘導小腸損傷藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110169968A
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發(fā)明（設計）人: 王輝;張恒;閻皓;牛靜秀;張詩武;張錫朋;秦玉坤;周曼倩;劉金東;李博;秦浩人;王兆彤
• 申請（專利權）人: 天津市人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P1/00;A23L33/10
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發(fā)明提供了一種安全有效的大環(huán)內酯類化合物雷帕霉素在防治輻射誘導小腸損傷中的應用。實驗結果表明：雷帕霉素短期、低濃度作用即具有顯著的小腸輻射損傷防護作用。在合理劑量使用沒有明顯的毒副作用，因此，正常的使用具有安全性。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物應用技術領域，涉及一種已知的大環(huán)內酯類化合物在小腸輻射損傷防治藥物中的應用。更具體的說是雷帕霉素在制備防治輻射誘導小腸損傷藥物中的應用。

背景技術

機體暴露于外界物理化學及體內代謝產生的各種有害因素，如暴露于輻射或某些化學毒物，以及臨床接受放療、化療患者。小腸是輻射敏感組織，臨床腹腔和盆腔接受放療患者和意外輻射受害者，可出現小腸輻射損傷，表現為小腸黏膜上皮壞死脫落、炎癥、隱窩細胞凋亡壞死、隱窩數減少，患者出現惡心、嘔吐、腹瀉、血便、電解質紊亂等癥狀。小腸輻射損傷的發(fā)生，對患者的生存質量造成嚴重的危害甚至危及生命。

目前臨床上對出現小腸輻射損傷多是采用禁食水、靜脈營養(yǎng)或給予糖皮質激素治療，另外一些具有抗氧化損傷作用的化合物。藥物種類很多，多是聯(lián)合應用，單獨評價時療效不很確定，還會有各種副作用的產生，如糖皮質激素類，有較多副作用。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR），是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受PTEN-PI3K-AKT通路調節(jié)，可被雷帕霉素抑制活性。mTOR下游靶蛋白主要有p70S6K和S6RP，對感受營養(yǎng)信號、調節(jié)細胞生長與增殖中、細胞凋亡等具有調節(jié)作用。在Akt信號的調節(jié)下，mTOR可抑制Atg13和Atg1結合形成自噬體，從而抑制自噬體膜的形成，抑制自噬，相關研究表明抑制mTOR可改善應激條件下的自噬作用，提供細胞損傷修復及增殖的能力和物質。mTOR與多種炎癥相關疾病的發(fā)生具有相關性，雷帕霉素通過抑制mTOR活化，能降低多種細胞因子和炎癥趨化因子的表達，可以改善炎癥對組織器官的損傷。對口腔黏膜細胞研究表明，抑制mTOR可以改善粘膜細胞中由電離輻射誘導的氧化應激，緩解輻射誘導的粘膜細胞損傷，改善放射性口腔黏膜損傷的發(fā)生和發(fā)展。

雷帕霉素是廣泛運用于臨床的藥物，其安全性和可靠性得到廣泛認可。在上世紀70年代初，雷帕霉素被作為抗真菌藥物，其特點是肝腎毒性低；1989年開展雷帕霉素作為器官移植排斥反應的治療藥物進行研究,從動物實驗及臨床應用的效果看，雷帕霉素是高效、低毒的可靠免疫抑制劑，能夠長期安全運用，現已成為器官移植患者術后標準治療藥物，可有效提高器官移植術成功率和術后患者生存率。近期臨床實驗發(fā)現雷帕霉素對阿爾茨海默癥具有治療作用，此外對惡性腫瘤放療增敏的臨床研究也在廣泛開展。但有關雷帕霉素對電離輻射誘導小腸損傷具有防護作用的研究，未見文獻報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是尋找能夠防治小腸輻射損傷的藥物，其能夠保護輻射因素誘導的小腸損傷藥物。

為實現上述目的，本發(fā)明公開了如下的技術內容：

本發(fā)明的第一個目的是提供雷帕霉素在制備防治輻射誘導小腸損傷藥物中的應用。

本發(fā)明的第二個目的是提供了雷帕霉素在制備防治輻射誘導小腸損傷藥物中的應用；其中的藥物為雷帕霉素或雷帕霉素與其他營養(yǎng)物質、促進小腸隱窩細胞增殖的藥物或抗輻射藥物合用。

本發(fā)明所述的小腸損傷包括小腸絨毛損傷、小腸隱窩細胞損傷、小腸粘膜屏蔽功能下降。

本發(fā)明所述的輻射誘導小腸損傷，包括接受放射治療的腫瘤患者、輻射暴露的工作人員、意外輻射性同位素暴露的人員。

本發(fā)明所述的藥物包括臨床各種劑型的治療藥物、預防藥物或保健食品。

本發(fā)明所述的藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、預乳劑、微乳劑、混懸劑、糖漿劑、腸溶制劑或注射劑。

本發(fā)明所述的雷帕霉素從美國Sigma公司采購。