[發明專利]一種普魯士藍-地西他濱脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201910508611.X
• 申請日: 2019-06-12
• 公開（公告）號: CN110200919A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 張玄;劉琳;封開政;張宇;時娟
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/18;A61K33/26;A61P35/02;A61K31/706
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明提供了一種普魯士藍?地西他濱脂質體及其制備方法，該脂質體按照重量份包括：地西他濱1～5份、普魯士藍納米顆粒溶液0.15～1.7份、磷脂50～200份、膽固醇10～50份。其制備方法如下：1)按比例將磷脂、膽固醇溶于有機溶劑中得混合液；2)將混合液減壓揮去有機溶劑形成薄膜，然后按比例加入溶有地西他濱、普魯士藍納米顆粒溶液的水相介質，或者溶有地西他濱、普魯士藍納米顆粒溶液和表面活性劑的水相介質進行水合，得水合后的混合物；3)對水合后的混合物進行超聲處理，即得所述脂質體。該脂質體同時發揮普魯士藍的納米酶作用和地西他濱的抗腫瘤作用，達到協同治療腫瘤的效果，具有廣闊的應用前景，其制備工藝簡單、成本較低。

發明名稱

本發明涉及一種普魯士藍-地西他濱脂質體及其制備方法，屬于納米生物醫學和納米藥物技術領域。

背景技術

地西他濱為一種具有以下結構的已知化合物：

地西他濱是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生，為目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，屬于S期細胞周期特異性藥物，適用于治療骨髓增生異常綜合征(簡稱MDS)。去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷(地西他濱)被磷酸化后，發揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡；地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的，但非增殖性細胞對地西他濱不敏感。2006年，美國食品藥品管理局批準地西他濱用于MDS的治療。

普魯士藍(Prussian Blue,PB)即亞鐵氰化鐵，化學式Fe₄[Fe(CN)₆]₃，是德國人Diesbach在18世紀發現的一種藍色染料，可以用來上釉和做油畫染料。其制備過程簡單、無污染，反應條件溫和，成本低，表面容易修飾，化學結構穩定，更是一種治療放射性中毒(金屬鉈、銫)的臨床用藥，是醫院常規儲備藥物之一，已得到美國食品及藥物管理局(FDA)的認證。作為一種納米材料，其具有優良的光物理、電光學以及磁性等性能，已經在許多領域得到了廣泛應用。尤其，近年來還被發現具有類過氧化物酶、類過氧化氫酶、類超氧化物歧化酶等多酶活性，是一類典型的納米酶，可能在疾病診療領域有廣發的應用前景。

脂質體是由磷脂雙分子膜所形成的封閉囊泡，被廣泛用于控釋，藥物載體，藥物靶向，增強藥物溶解度和增加藥物口服吸收，在脂質體處方基礎上進行改進，加入表面活性劑，較大程度上增加其穩定性，易于保存。

本發明首次將普魯士藍和地西他濱包封于脂質體中，以將普魯士藍的納米酶作用和地西他濱的抗腫瘤作用協同起來，提高抑制腫瘤生長的作用。

發明內容

技術問題：本發明的目的旨在提供一種普魯士藍-地西他濱脂質體及其制備方法，該脂質體協同發揮普魯士藍的納米酶作用和地西他濱的抗腫瘤作用，以高效低毒地發揮藥物作用。

技術方案：本發明提供了一種普魯士藍-地西他濱脂質體，該脂質體按照重量份包括以下組分：

其中：

該脂質體按照重量份還包括表面活性劑1～2份。

所述的普魯士藍納米顆粒溶液的濃度為1.5～2.0g/L，其中普魯士藍納米顆粒尺寸為1～100nm，平均為30nm。