[發(fā)明專利]藥物晶體產(chǎn)出的溶劑優(yōu)選預(yù)測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910507300.1
• 申請(qǐng)日: 2019-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN110222440B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高偉;葉連寶;陳鋼;謝蓉蓉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): G16C20/70
• 分類號(hào): G16C20/70;G16C20/64;G16C10/00
• 代理公司: 廣州專理知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44493
• 代理人: 譚昉

本發(fā)明提出了一種藥物晶體產(chǎn)出的溶劑優(yōu)選預(yù)測(cè)方法，運(yùn)用本發(fā)明所提供的理論計(jì)算模型預(yù)測(cè)方法，可以在未開展具體實(shí)驗(yàn)的情況下，虛擬篩選何種溶劑有利于藥物晶體的產(chǎn)出，進(jìn)而引導(dǎo)優(yōu)化溶劑的選擇。本發(fā)明將溶劑化模型下校正后的RESP型電荷用于刻畫描述晶體中氫鍵作用，從而衡量藥物晶體產(chǎn)出的難易是本發(fā)明的主要?jiǎng)?chuàng)新之處。本發(fā)明可廣泛地應(yīng)用于藥物晶體和藥物共晶溶劑條件的優(yōu)化與選擇，可以大大縮短工藝開發(fā)周期，節(jié)約人力物力，減少使用溶劑造成的環(huán)境污染，對(duì)實(shí)際生產(chǎn)具有重要的參考價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物晶體生產(chǎn)工藝優(yōu)化領(lǐng)域，是一種藥物晶體產(chǎn)出的溶劑優(yōu)化選擇的理論預(yù)測(cè)方法。

背景技術(shù)

藥物晶體是化學(xué)固體藥物普遍存在的藥物形式。市場(chǎng)上超過80％的藥物晶體是通過溶劑結(jié)晶法獲得，常見的溶劑結(jié)晶法包括蒸發(fā)法、降溫法、種晶法、擴(kuò)散法、溶析法等。在這些方法中，都涉及到結(jié)晶溶劑的選擇問題。某些藥物晶體只能從某些溶劑中結(jié)晶出來，因此如何從常見的幾十種有機(jī)溶劑中優(yōu)化選擇合適的溶劑，是整個(gè)藥物溶劑結(jié)晶工藝過程的重要內(nèi)容，直接決定了工藝的效果甚至成敗。目前常用的溶劑選擇手段是對(duì)這幾十種有機(jī)溶劑分別開展溶劑結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，需要通過實(shí)驗(yàn)反復(fù)嘗試，研發(fā)成本高，環(huán)境污染大。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明將提供一種藥物晶體產(chǎn)出的溶劑優(yōu)選預(yù)測(cè)方法。本發(fā)明通過理論計(jì)算模型預(yù)測(cè)方法，可以在未開展具體實(shí)驗(yàn)的情況下，虛擬篩選出哪些溶劑有利于藥物晶體的產(chǎn)出，哪些不利于藥物晶體的產(chǎn)出，進(jìn)而引導(dǎo)溶劑的選擇優(yōu)化。本發(fā)明可應(yīng)用于藥物晶體溶劑結(jié)晶工藝的溶劑條件的優(yōu)化與選擇，可以縮短工藝開發(fā)周期，降低研發(fā)成本，減少環(huán)境污染，對(duì)實(shí)際生產(chǎn)具有重要參考價(jià)值。

藥物分子大多依賴于藥物分子所具有的氫鍵基團(tuán)之間的靜電吸引作用形成藥物結(jié)晶。這種靜電吸引作用的強(qiáng)弱我們可以通過氫鍵基團(tuán)中原子的RESP型(RestrainedElectroStatic?Potential)靜電勢(shì)電荷的差異予以度量。RESP型靜電勢(shì)電荷(以下簡(jiǎn)稱RESP型電荷)通過分子波函數(shù)計(jì)算得到分子范德華表面附近和外側(cè)的靜電勢(shì)，并借助最小二乘法最小化擬合原子電荷從而盡可能好地重現(xiàn)這些區(qū)域的靜電勢(shì)。氫鍵本質(zhì)上是一種靜電作用，RESP型電荷對(duì)靜電勢(shì)的重現(xiàn)性使得我們可以通過經(jīng)典的庫侖靜電作用公式近似描述分子氫鍵的形成能力，氫鍵基團(tuán)給體的RESP型電荷正值越正，受體的RESP型電荷負(fù)值越負(fù)，則越容易形成氫鍵從而最終形成晶體。當(dāng)藥物分子通過溶劑結(jié)晶法在溶劑中結(jié)晶時(shí)，溶劑的屏蔽作用導(dǎo)致藥物分子氫鍵基團(tuán)的氫鍵形成能力發(fā)生變化，這種變化同樣可以用藥物分子的RESP型電荷數(shù)值的變化予以度量，因此，不同溶劑下藥物分子的RESP型電荷可以描述在不同溶劑中藥物分子形成氫鍵的能力，而氫鍵形成能力決定了不同溶劑中藥物晶體產(chǎn)出的難易。可見，溶劑下的藥物分子RESP型電荷可以近似地衡量藥物分子通過溶劑結(jié)晶法時(shí)在該種溶劑中結(jié)晶產(chǎn)出的難易程度。常見的RESP型電荷有Merz-Kollman(MK)和CHELPG兩種計(jì)算方法得到，分別稱之為MK電荷和CHELPG電荷。(可參見Besler?B?H,Merz?Jr?K?M,Kollman?P?A.Atomic?charges?derived?from?semiempirical?methods[J].Journal?ofComputational?Chemistry,1990,11(4):431-439和Breneman?C?M,Wiberg?KB.Determining?atom-centered?monopoles?from?molecular?electrostaticpotentials.The?need?for?high?sampling?density?in?formamide?conformationalanalysis[J].Journal?of?Computational?Chemistry,1990,11(3):361-373.)這兩種RESP型電荷都可以用于本發(fā)明方案，二者差異不大。