[發明專利]包含FcγRⅠ的嵌合抗原受體及其應用

有效

• 申請號: 201910500433.6
• 申請日: 2019-06-11
• 公開（公告）號: CN110204619B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 汪洋
• 申請（專利權）人: 南京融捷康生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/867;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 北京超成律師事務所 11646
• 代理人: 董佳

本公開涉及生物醫藥領域，具體而言，涉及一種包含Fcγ受體Ⅰ的嵌合抗原受體及其應用。該嵌合抗原受體包含A)Fcγ受體Ⅰ胞外區，B)鉸鏈區，C)跨膜域和D)胞內信號傳導區。其可通過ADCC效應，提高抗體藥物的治療效果。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，涉及一種包含FcγRⅠ的嵌合抗原受體及其應用。

背景技術

腫瘤尤其是惡性腫瘤是當今世界嚴重危害人類健康的疾病，在各種疾病所致死亡中高居第二位。而且近年來，其發病率呈明顯上升趨勢。惡性腫瘤治療效果差，晚期轉移率高，預后多不佳。目前臨床上所采用的常規治療方法如放、化療和手術治療雖然在很大程度上緩解了病痛，延長了生存時間，但這些方法均存在很大的局限性，其療效難以進一步提高。

大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機制，逃避免疫系統的監視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸或免疫編輯。T細胞在腫瘤免疫的過程中處于核心地位，如果能調動體內的殺傷武器，將是非常有效且安全的治療策略。T細胞的活化啟動和效應發揮的過程中至少需要兩種信號存在，第一種信號是抗原特異性的，由主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex，MHC)以及與其結合的抗原肽被T細胞受體(T cell reCeptor，TCR)識別并結合后，由TCR復合物向T細胞內傳導激活信號；第二種激活信號是抗原非特異性的，是由抗原遞呈細胞(antigen presenting cell，APC)和T細胞上多種輔助分子之間的配對和相互作用而提供的，能夠提供第二種激活信號的一類T細胞膜蛋白又被稱為共刺激分子，在T細胞活化中發揮重要作用。

人類中的多種治療策略是基于使用治療抗體。其中包括例如使用被開發用于減少靶細胞、特別是患病的細胞如病毒感染的細胞、腫瘤細胞或其它病原細胞包括異源的免疫活性細胞的治療抗體。這樣的抗體一般是IgG種類的單克隆抗體，典型的是IgG1和IgG3。這些抗體可以是重組抗體和人源化抗體，含有不同物種或來源或特異性的功能結構域。

單克隆抗體(MAbs)已經在各種惡性腫瘤中表現出臨床效力。單克隆抗體現在常用作用于治療和/或預防癌癥、自體免疫性疾病、血栓形成、炎癥和感染的治療劑。但是，有一些低抗體活性情況導致對癌癥、自體免疫性疾病、炎癥和感染的治療作用不足。這樣不足的藥物作用可能導致治療所需的劑量和成本提高。在這些情況下，增強單克隆抗體的治療活性是重要的目標。目前FDA批準的用于腫瘤的單克隆抗體種類繁多，例如主要用于治療非霍奇金淋巴瘤的利妥昔單抗，主要用于乳腺癌的曲妥珠單抗，主要用于結直腸轉移癌的貝伐單抗和用于治療淋巴瘤的Brentuximab Vedotin等。這些抗體代表了人類治療、特別是腫瘤治療的一種新的有效的方法，但是它們并不總是能夠表現出強的效力，這些單克隆抗體主要依賴于抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity，ADCC)效應殺死靶細胞。ADCC效應是指具有殺傷活性的細胞通過其表面表達的Fc受體(FcR)識別包被于靶抗原上的Fc段，直接殺傷靶細胞。癌癥治療過程中兩種常用的手段是放療和化療，該方法不僅能夠殺死腫瘤細胞，而且對病人的免疫細胞也會造成一定程度的損傷，因此導致ADCC效應減弱，單克隆抗體不能充分發揮治療作用，治療效果往往不是特別理想。

治療性單克隆抗體優選能發揮抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)，特別是在用于治療癌癥或其它細胞疾病時。也就是說，治療性MAbs優選對它們的靶細胞，如靶癌細胞或淋巴細胞發揮細胞毒性效應。這樣的抗體通過它們的Fc結構域結合至靶細胞表面上的抗原上，結合至效應細胞，如NK細胞和巨噬細胞的表面上的Fc受體上，由此在靶細胞上施加破壞。這種機制是抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)。或者，抗體通過經由Fc結構域活化補體來破壞細胞。這被稱作補體依賴性細胞毒性(CDC)。經由Fc結構域發揮的這種抗體活性被稱作效應子活性(effectoractivity)。