[發明專利]一種(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法

有效

• 申請號: 201910493043.0
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN110105213B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 李光輝;何倩倩;沈小良;李德玲;蘇桂仙;張青;張紅霞
• 申請（專利權）人: 唐山師范學院
• 主分類號: C07C69/736
• 分類號: C07C69/736;C07C67/343;C07C67/333;C07C69/716;C07C67/31;C07C59/215;C07C51/09
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 俞曉明

本發明公開了一種(E)?2?(萘基?1?氧甲基)?2?二辛烯酸?8?酯的合成方法，具體合成步驟如下：1?萘酚與鹵代丙酮酸酯反應后，得到3?(1?萘氧基)丙酮酸酯，3?(1?萘氧基)丙酮酸酯經水解后得到3?(1?萘氧基)丙酮酸，3?(1?萘氧基)丙酮酸與wittig試劑反應后得到式(Ⅴ)所示化合物，式(Ⅴ)所示化合物經轉型后得到(E)?2?(萘基?1?氧甲基)?2?二辛烯酸?8?酯。本發明提供的合成方法具有操作簡單，反應易控，后處理操作簡單，反應步驟短，總體收率高等優點，具備廣泛應用前景。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法。

背景技術

癌癥已經成為影響人類健康的重大疾病，其發病率在近幾十年的統計中加倍增加，并且死亡率極高。WHO預計未來10年癌癥相關的死亡會增加并可能超過50％，因此將產生重大的社會負擔。

在細胞核內DNA中，組蛋白是其基本組成之一，而組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡，并由組蛋白乙酰化轉移酶(histone acetyltransferase,HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同調控。HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質致密卷曲，基因的轉錄受到抑制。

在癌細胞中,HDAC的過度表達導致去乙酰化作用的增強，通過恢復組蛋白正電荷,從而增加DNA與組蛋白之間的引力,使松弛的核小體變得十分緊密,不利于特定基因的表達,包括一些腫瘤抑制基因。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylaseinhibitors，HDACi)則可通過提高染色質特定區域組蛋白乙酰化，從而調控細胞凋亡及分化相關蛋白的表達和穩定性，誘導細胞凋亡及分化，HDAC制劑能有選擇性地恢復這些癌癥抑制因子和其它抗癌基因的表達，還可以間接地抑制血管生成因子的表達，幫助阻斷對腫瘤的血液供應，因此HDACi成為一類新的抗腫瘤藥物。HDACi不僅對多種血液系統腫瘤和實體瘤具有良好的治療作用，而且具有對腫瘤細胞相對較高的選擇性和低毒的優點。

最近，人們開發了一系列的HDACi，如辛二酰基酰替苯胺異羥肟酸(SAHA)、吡咯沙敏(pyroxamide)、oxamflatin和sciptaid等異羥肟酸類HDACi。WO2007052938中報道了一類新的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-異羥肟-1-酰胺類化合物，其結構式如下：

對于其關鍵中間體式(Ⅰ)(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成，WO2007052938和WO2008054154給出了如下的合成方法如下：

該合成方法路線長，收率低，多步中間體需要進行柱層析純化，且需要用到PCC含鉻氧化劑，還用到危險性大的三溴化磷，環境友好度較差，這些都極大的限制了其在工業生產中的應用。

為了克服現有技術中的缺陷，本發提供了全新的式(Ⅰ)(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法。

發明內容

鑒于以上問題，本發明的目的在于提供一種全新的(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法，該合成方法利用廉價易得的1-萘酚和鹵代丙酮酸酯為原料，經取代，水解，wittig反應，轉型四步反應，得到(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯。