[發明專利]多靶點抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201910490799.X
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN110066281A
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發明（設計）人: 董國強;盛春泉;陳樹強;魯俊杰;黃亞輝;武善超;李育
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/00;A61P35/02;A61P5/00;A61P37/02;A61P25/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

本發明屬于醫藥技術領域，提供了一種基于拓撲異構酶1(Top1)，拓撲異構酶2(Top2)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)多靶點的小分子抗癌藥物及其制備方法，該化合物的結構通式如式(I)和(II)所示。藥理實驗表明，本發明所述的化合物，對拓撲異構酶1，拓撲異構酶2和組蛋白去乙酰化酶均具有很強的抑制活性，而且具有較強的體外抗腫瘤活性和優秀的體內抑瘤效果。本發明還提供了上述衍生物的制備方法，以及在制備拓撲異構酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑和抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種多靶點抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

當前，癌癥已經成為一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病。目前臨床上治療惡性腫瘤主要采用聯合用藥的方法，但是這種方法存在很多缺陷，比如需要確證藥物配伍合理性、可能發生的藥物-藥物相互作用和復雜的藥代動力學性質等。多靶點藥物作用于腫瘤疾病網絡中的多個關鍵環節或位點，發揮協同抗腫瘤的效果，其對腫瘤的治療效果優于單一藥物的療效。此外，多靶點藥物擁有相對簡單的吸收、分布，代謝和排泄過程，減少藥物-藥物相互作用的發生，具有更低的副作用和更好的安全性，并使治療方案大大簡化，極大提高病人的依從性。多靶點藥物研究已經成為現今抗腫瘤藥物研發的一個熱點領域。

多靶點藥物可以同時調節腫瘤疾病網絡系統中的多個環節，不易產生抗藥性，對各靶點作用的總效應大于單個效應之和，達到最佳的治療效果。此外，單個分子擁有相對簡單的吸收、分布、代謝和排泄過程，大大減少藥物-藥物相互作用(Peters,JU.,Polypharmacology–Foe or Friend？,J Med Chem,2013,56(22):8955-8971)。FDA先后批準了多個多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市，包括索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，標志著多靶點藥物已經成為腫瘤治療和藥物研發的新方向。

組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是當前抗腫瘤藥物研究的熱門靶點之一。組蛋白的乙酰化/去乙酰化是染色體結構改變和基因表達的重要調節方式，在細胞凋亡、能量代謝、轉錄和翻譯等生命過程中發揮重要作用。HDACs水解組蛋白中賴氨酸側鏈上N-端乙酰基，使得核小體變得更加緊密，從而抑制基因的轉錄。它能調控細胞的多種功能和過程，例如基因表達，染色體改造，細胞增殖、分化、凋亡等。

典型的HDAC抑制劑包含一個帽子結構(Cap group,cap)，一個鋅離子結合區(Zincbinding group,ZBR)，和一個合適的連接基團(Linker)。研究表明，HDAC與p53、熱休克蛋白(Hsp90)、拓撲異構酶(Topisomerase,Top)和微管蛋白(Tubulin)等多個抗腫瘤靶點表現出抗腫瘤的協同效應，針對HDAC和協同靶點的多靶點藥物研究已經成為克服腫瘤耐藥性，增強抗腫瘤療效的有效手段，目前已有數個HDAC多靶點抑制劑進入臨床或臨床前研究。

在前期研究中，本發明人所在的課題組發現新型Top1抑制劑吳茱萸堿(Evodiamine)，我們對吳茱萸堿進行了系統的結構優化和構效關系研究，使其抗腫瘤活性顯著提高，我們合成了一批吳茱萸堿類的衍生物，已經申請的專利如下：中國專利CN201010117531.0，發明名稱為“取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法”，授權公布號為：CN101787025B；中國專利CN201110188588.4，發明名稱為“吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應用”，授權公布號為CN102311434B；中國專利申請CN201410209588.1，發明名稱為“氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法”，公開號為CN103992336A等。進一步地，本發明人通過深入的抗腫瘤作用機制研究發現，吳茱萸堿衍生物是Top1和Top2雙重抑制劑，能夠有效誘導腫瘤細胞凋亡，阻滯腫瘤細胞周期于G2/M期。其中，代表化合物3-氟-10-羥基吳茱萸堿等表現出優秀的體外和體內抗腫瘤活性。在前期研究的基礎上，本發明人繼續開展新型Top1/Top2/HDAC三靶點抑制劑的設計、合成和抗腫瘤活性研究。