[發明專利]一種三芐糖苷的合成方法

有效

• 申請號: 201910478439.8
• 申請日: 2019-06-03
• 公開（公告）號: CN112028947B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 張貴民;鹿曉東;王洪鋒
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種三芐糖苷的合成方法，屬于藥物合成技術領域。該方法以3,5,6?三芐氧基?D?呋喃葡萄糖在堿性試劑、原甲酸三乙酯存在下的乙醇溶液中反應，制得三芐糖苷。該制備三芐糖苷的方法，反應條件溫和，操作過程簡便，生產成本低，所制得的三芐糖苷純度高、收率高，適合三芐糖苷的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種三芐糖苷的合成方法。

背景技術

三芐糖苷(Tribenoside，TBS)，即乙基-3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖苷，化合物CAS登記號：10310-32-4，具體結構如下所示：

三芐糖苷由α和β兩種光學異構體組成。它是一種毛細血管保護劑，具有抗炎、抗毒素、治愈創傷組織及較弱的鎮痛作用，與神經鞘氨醇合用可預防性地對抗革蘭氏陰性及陽性菌。該藥于上世紀50年代發現并合成，于1999年由日本Ciba公司首先開發為治療痔瘡的口服藥物，適用于內痔的出血和腫脹。由于其具有極強的脂溶性，易于被小腸吸收，藥物利用率較高，故其臨床療效較其它同類藥物有很大提高。

目前報道的三芐糖苷的制備方法比較少，其中專利US3157634報道的合成路線如下：

由于該路線中采用的起始原料純度較低，使得中間產物中混有較多副產物，進而導致目標產品純化難度增加，雖然通過多次重結晶以及蒸餾等操作可得到目標產品但是目標產品總收率較低，不適合工業化生產。

專利GB1310382報道的合成路線如下：

其目標產品的制備是在鹽酸或硫酸的酸性條件下進行的，同時終產品的獲得仍需要多次重結晶以及蒸餾操作，與上述路線相比并無明顯優勢。

專利CN201610912665、CN201711220450相應報道了利用單丙酮葡萄糖與氯化芐得到三芐基單丙酮葡萄糖后，在鹽酸乙醇體系中反應制備三芐糖苷的方法。

由于以上路線中均采用HCl-EtOH，H₂SO₄-EtOH體系進行反應，而該體系極易產生氯乙烷及硫酸二乙酯(Organic?Process?ResearchDevelopment?2010,14,960-976)這種具有基因毒性警示結構的雜質。相關雜質化學結構如下所示：

近年來，原料藥質量控制越來越重視對遺傳毒性(或稱基因毒性)雜質的研究。遺傳毒性雜質很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤的發生，要求質量控制特別關注，因此在生產工藝中嚴格控制相關基因毒性雜質的含量具有重要的現實意義。

此外，葡萄糖糖苷化過程是生成水的反應，反應體系中大量水的存在使得目標產物的收率大大降低。

現有采用HCl-EtOH，H₂SO₄-EtOH體系進行反應制備三芐糖苷的技術中，收率約70％，純度只能達到94％左右，三芐糖苷的收率及純度普遍較低。

總結現有技術存在的較多問題，研究尋找一條有效的降低相關特定雜質及基因毒性雜質的含量、并且反應條件溫和，操作過程簡便，產品收率高、純度高，生產成本低的適合工業化生產三芐糖苷的合成路線仍是目前需要解決的問題。

發明內容

針對目前現有三芐糖苷制備技術存在的問題，本發明提供了一種三芐糖苷的合成方法。該方法反應條件溫和，操作過程簡便，生產成本低，所制得的目標產品具有較高的純度、收率。

本發明的具體技術方案如下：

一種三芐糖苷的合成方法，包括以下步驟：