[發明專利]芳雜乙酰胺類衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201910477117.1
• 申請日: 2019-06-03
• 公開（公告）號: CN110357833B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 程云鋒;胡永洲
• 申請（專利權）人: 杭州維坦醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07D213/75;C07D213/82;C07D239/42;C07D237/20;C07D277/46;C07D231/40;C07D487/08;C07D471/08;C07D211/16;C07D221/20;C07D417/12;C07D413/12
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種芳雜乙酰胺類衍生物及其制備和應用，所述衍生物包括其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物。本發明經實驗證實，所述的芳雜乙酰胺類衍生物能夠特異性結合并抑制或降低瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)的活性，可應用于治療由TRPA1介導的疾病。本發明提供的抑制劑還包括該化合物的藥物組合物,以及用于制備此類化合物的方法。所述衍生物通式為：

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種作為瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)通道抑制劑的芳雜乙酰胺類衍生物，及其制備方法，以及在制備治療由TRPA1介導的疾病藥物中的應用。

背景技術

瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)通道，最初也稱為ANKTM1或P120，是屬于瞬時受體電位(TRP)通道超家族的非選擇性陽離子通道。TRPA1主要在感覺神經元(C纖維)上表達，但也在非神經細胞中表達。其作為外源性刺激物和內源性促炎介質的刺激性傳感器，對維持呼吸系統、消化系統和泌尿系統等器官組織的感覺/痛覺及炎癥反應的功能起到重要作用(Chen and Hackos,Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 2015,388:451-463)。因此，阻斷TRPA1通道，可以治療神經性疼痛和炎癥性疼痛，呼吸道疾病如哮喘、過敏性慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和變應性鼻炎等，消化道疾病如功能性胃腸病、腸易激綜合癥、腸炎和胰腺炎等，泌尿和生殖道疾病如膀胱炎、膀胱過動癥和痛經等。另外，阻斷TRPA1通道，也可以治療與該通道相關的瘙癢癥和其它皮膚病包括變應性皮炎和燒傷，以及骨性關節炎等(Mukhopadhyay et al.Pharmaceuticals 2015,9(70):1-11)。

TRPA1與其它TRP通道家族類似,由4個亞基組成一個4聚體，其中傳導離子的孔穴位于4聚體的中心。每個亞基含有6個跨膜片段(S1-S6)及胞內N-和C-末端。在N端區域內含有TRPA1所特有的錨蛋白(ankyrin)重復序列。TRPA1是配體依賴性離子通道，通過結合配體而發生結構變化。由此通道打開，鈣離子、鈉離子等陽離子流入細胞內，對細胞的膜電位加以調節。作為TRPA1的配體，已知有刺激性的天然物質(例如，異硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、環境刺激物(例如，甲醛、丙烯醛等)、內源性物質(例如，4-羥基壬烯醛等)等。AITC、肉桂醛等許多配體與細胞質內的N末端處的半胱氨酸殘基及賴氨酸殘基形成共價鍵，使通道激活(Macpherson et al.Nature 2007，445(7127):541-5)。此外，通過冷刺激、細胞內的Ca2+上調等也能激活TRPA1(Chen and Hackos,Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol2015,388:451-463)。己知細胞內的Ca2+與N末端的EF手型結構域結合而打開通道(Zurborget al.Nat Neurosci.2007，10(3):277-9)。有報道稱TRPA1在脊髓神經、迷走神經、三叉神經等感覺神經中高表達，并稱TRPA1與TRPV1、降鈣素基因相關肽(CGRP)及P物質等感覺/疼痛相關標志物共表達(Bautista et al.Proc Natl Acad Sci USA 2005，102(34):12248-52.)。因此可認為，存在于感覺神經中的TRPA1因各種刺激而活化時，將發生通道打開而致細胞膜的去極化，致使神經末梢釋放神經肽(CGRP、P物質)等物質，從而傳導痛覺等感覺。有報道稱，在疼痛模型中，通過利用基因特異性反義法進行的TRPA1基因敲減(knockdown)，可使由炎癥及神經損傷誘發的痛覺過敏得以改善(Obata et al.J Clin Invest.2005，115(9):2393-401)。此外，還有報道稱，在TRPA1基因敲除(knockout)小鼠中，由甲醛誘發的疼痛行為會消失(McNamara et al.Proc Natl Acad Sci USA 2007，104(33):13525-30)。基于以上內容，可認為TRPA1在痛覺傳導中起著重要的作用。還有報道暗示TRPA1與偏頭痛、糖尿病性神經病變相關(Benemei et al.Br J Pharmacol 2014，171(10):2552-67)。因此TRPA1被期待作為傷害性疼痛及神經性疼痛等與疼痛相關疾病的治療靶點。