[發明專利]一種勞拉西泮中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910476064.1
• 申請日: 2019-06-03
• 公開（公告）號: CN112028844A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 史鴻聰;梁海;柯華香;謝麗霞;李麗丙;張淑蘭
• 申請（專利權）人: 北京益民藥業有限公司
• 主分類號: C07D243/28
• 分類號: C07D243/28
• 代理公司: 北京一品慧誠知識產權代理有限公司 11762
• 代理人: 鄧樹山

本發明提供了一種勞拉西泮中間體的制備方法，所述勞拉西泮中間體為7?氯?5?(2?氯苯基)?1,3?二氫?2H?1,4?苯并二氮雜卓?2?酮?4?氧化物，所述制備方法包括以下步驟：(1)2?氨基?2’,5?二氯二苯甲酮與氯乙酰氯進行酰化反應，制得2?氯乙酰氨基?2’,5?二氯二苯甲酮；(2)2?氯乙酰氨基?2’,5?二氯二苯甲酮與烏洛托品和醋酸銨反應，制得7?氯?5?(2?氯苯基)?1,3?二氫?2H?1,4?苯并二氮雜卓?2?酮；和(3)7?氯?5?(2?氯苯基)?1,3?二氫?2H?1,4?苯并二氮雜卓?2?酮與雙氧水進行氧化反應，制得7?氯?5?(2?氯苯基)?1,3?二氫?2H?1,4?苯并二氮雜卓?2?酮?4?氧化物。本發明的制備方法簡便，反應條件溫和，收率高，產品質量好，成本低。

技術領域

本發明涉及醫藥及化工領域，具體涉及一種勞拉西泮中間體的制備方法。

背景技術

7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物，CAS號為2955-37-5，結構如式I所示。

7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是制備勞拉西泮和氯甲西泮的重要中間體，應用非常廣泛。特別地，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是歐洲藥典、英國藥典中認定的勞拉西泮雜質B。

目前，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的常規制備方法如下：以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮為原料，與鹽酸羥胺肟化得2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮肟，與氯乙酰氯在二氯甲烷中反應得到3-氧化物，最后在氫氧化鈉作用下擴環制得7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。但是這樣的方法的后處理操作繁瑣，反應總收率低，僅為50.61％(Journal of PharmaceuticalResearch 2017,Vol.36,No.8,485-489)。

具體地，上述方法中，

(1)在成肟反應中，后處理需要經過蒸餾乙醇、稀鹽酸調pH、正己烷純化三個步驟；

(2)在環合反應中，后處理需要經過萃取、干燥、濃縮；

(3)在擴環反應中，后處理需要通過稀鹽酸調pH，所得固體使用乙醇回流、熱過濾進行純化。

因此，仍需要提供勞拉西泮中間體——7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的制備方法，以提高反應的轉化率，提高質量和收率，并且簡化操作，降低成本。

發明內容

鑒于此，本發明的目的是針對現有技術中存在的缺陷，提供一種勞拉西泮中間體的制備方法，該勞拉西泮中間體為7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物，本發明的制備方法簡便，反應條件溫和，收率高，產品質量好，成本低。

本發明的目的是通過下技術方案實現的。

本發明提供了一種勞拉西泮中間體的制備方法，所述勞拉西泮中間體為式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物，其中，所述制備方法包括以下步驟：

(1)式II所示的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮與氯乙酰氯進行酰化反應，制得式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；