[發(fā)明專利]一種LGR4在制備降膽固醇藥物中的應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2019-05-29
• 公開（公告）號: CN110090299A
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 寧光;張志國;王計秋;姚霜霜
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;上海市內(nèi)分泌代謝病研究所
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P3/06
• 代理公司: 上海泰能知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233
• 代理人: 宋纓;魏峯

本發(fā)明涉及一種LGR4在制備降膽固醇藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明明確了LGR4在機體血膽固醇代謝平衡調(diào)節(jié)中所起到的重要作用，為制備降膽固醇藥物提供了分子靶點和研發(fā)方向。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于心血管病治療領(lǐng)域，特別涉及一種LGR4在制備降膽固醇藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在經(jīng)濟飛速發(fā)展的同時，不健康的生活方式也逐漸流行，導(dǎo)致我國居民心血管病(CVD)的危險因素普遍暴露，因此中國CVD患病率持續(xù)上升。據(jù)推算，我國CVD現(xiàn)有患病人數(shù)約為2.9億，并且仍呈現(xiàn)快速增長的趨勢。目前，CVD引起的死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為45.01％，城市為42.61％。因此，加強對CVD的防治工作刻不容緩。

動脈粥樣硬化(AS)是心血管病的主要成因，脂代謝紊亂是AS的病變基礎(chǔ)。機體血液循環(huán)中的脂質(zhì)與載脂蛋白相結(jié)合，以脂蛋白的形式在循環(huán)中進行運輸。血漿脂蛋白根據(jù)密度大小可分為乳糜微粒(chylomicron，CM)、極低密度脂蛋白(very lowdensitylipoproteins，VLDL)、中密度脂蛋白(intermediate density lipoproteins，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoproteins，HDL)。大量流行病學(xué)和臨床試驗研究表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平的異常升高促進了AS和CVD的發(fā)生，而降低LDL-c水平可在一定程度降低相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險。然而，據(jù)國際血脂異常調(diào)查中國研究(DYSIS-China)的結(jié)果顯示，在我國的血脂異常患者中，有超過45％的高危和超過60％的極高危患者LDL-c水平未達標(biāo)。目前他汀類藥物是臨床上最常用的有效降脂藥物，但他汀類可能導(dǎo)致肌肉毒性等副作用，且強化他汀應(yīng)用存在瓶頸，任一種他汀使用劑量倍增時，LDL-c水平進一步降低幅度僅約6％，即“他汀療效6％效應(yīng)”。因此，仍需探索他汀類藥物以外的有效降膽固醇藥物，降低AS和CVD的發(fā)病風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種LGR4在制備降膽固醇藥物中的應(yīng)用，明確了LGR4在機體血膽固醇代謝平衡調(diào)節(jié)中所起到的重要作用，為制備降膽固醇藥物提供了分子靶點和研發(fā)方向。

本發(fā)明提供了一種LGR4在制備降膽固醇藥物中的應(yīng)用。

所述藥物以LGR4為靶標(biāo)，配以藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成制劑使用。

所述制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。

本發(fā)明利用尾靜脈注射腺病毒或構(gòu)建組織特異性基因敲除小鼠模型的方法，在不同模型小鼠的肝臟中特異性敲減(或敲除)或過表達LGR4，并通過對血脂相關(guān)指標(biāo)的測定，發(fā)現(xiàn)肝臟特異性敲減(或敲除)LGR4降低小鼠血清總膽固醇(TC)和LDL-c水平；而肝臟特異性LGR4過表達則會使小鼠血清TC和LDL-c水平升高，提示肝臟內(nèi)LGR4表達變化影響小鼠血膽固醇水平。

有益效果

本發(fā)明明確了LGR4在機體血膽固醇代謝平衡調(diào)節(jié)中所起到的重要作用，為制備降膽固醇藥物提供了分子靶點和研發(fā)方向。

附圖說明

圖1為全身性敲除LGR4降低小鼠血膽固醇水平示意圖；其中，a為小鼠血清總膽固醇含量；b為小鼠血清甘油三脂含量；c為小鼠血清低密度脂蛋白膽固醇含量；d為小鼠血清高密度脂蛋白膽固醇含量。

圖2為全身性敲除LGR4降低瘦素基因突變小鼠血膽固醇水平示意圖；其中，a為小鼠血清總膽固醇含量；b為小鼠血清甘油三脂含量；c為小鼠血清低密度脂蛋白膽固醇含量；d為小鼠血清高密度脂蛋白膽固醇含量。

圖3為HFD小鼠尾靜脈注射腺病毒后10天體重變化(a)和進食量變化(b)。