[發明專利]NAT10抑制劑在制備用于抑制HIF表達的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910455404.2
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN110051841B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 張波;吳雅倩;劉海靜;曹亞楠;姚孟飛
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/426;A61P35/00
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 齊云

本發明公開了NAT10抑制劑在制備用于抑制HIF表達的藥物中的應用，涉及生物醫藥技術領域，該應用提供了NAT10抑制劑的一種新用途，采用Remodelin用于抑制HIF(HIF?1α及HIF?2α)的表達，為抑制HIF提供了一種新思路。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體而言，涉及一種NAT10抑制劑在制備用于抑制HIF表達的藥物中的應用。

背景技術

HIF，又稱缺氧誘導因子HIF，是細胞在可用氧減少或缺氧的環境中大量存在的一系列轉錄因子。HIF家族的成員包括HIF-1α，HIF-2α等。在細胞中，HIF信號級聯反應會受到缺氧狀態的影響。缺氧狀態HIF的活性增加，促進內皮細胞生長，增加血管通透性，進而促進血管生成，同時也促進腫瘤的生長。

在細胞中，HIF信號級聯反應會受到缺氧狀態的影響。缺氧狀態HIF的活性增加，促進內皮細胞生長，增加血管通透性，進而促進血管生成，同時也促進腫瘤的生長。

當缺氧條件穩定時，HIF-1α上調幾個基因以促進在低氧條件下的存活，這些包括糖酵解酶，其允許以氧不依賴性方式合成ATP，和VEGF(血管內皮生長因子)，促進血管生成。

腫瘤組織內的缺氧環境可以誘導HIF-1α的表達，繼而誘導下游多種靶基因的轉錄和表達增強，尤其是HIF-1α誘導VEGF表達途徑，在促使腫瘤的微血管的生成，腫瘤細胞的生長代謝以及惡性轉化過程中起到了重要的樞紐作用。

尋求有效抑制血管生成來抑制炎癥或腫瘤疾病中的血管形成的途徑是如今需要解決的問題之一。

發明內容

目前，NAT10(N-乙酰轉移酶10)是唯一被鑒定作用于微管和組蛋白的賴氨酸乙酰轉移酶，NAT10主要存在于核仁中。

本發明提供了一種NAT10抑制劑在制備用于抑制HIF表達的藥物中的應用。該應用為如何抑制血管生成來抑制炎癥或腫瘤疾病中的血管形成提供了新的途徑。

本申請的發明人通過一系列創造性勞動，發現通過調控NAT10能夠對HIF的功能產生影響，采用NAT10抑制劑能夠有效地抑制HIF的表達。

在一些優選實施例中，NAT10抑制劑為Remodelin，Remodelin是一種有效的NAT10抑制劑。

在一些優選實施例中，抑制HIF用于抑制細胞缺氧環境下HIF-1α和/或HIF-2α的表達；或抑制HIF用于抑制具有VHL基因突變細胞中HIF-1α和/或HIF-2α的表達。

在一些優選實施例中，抑制HIF用于抑制細胞缺氧環境下VEGF的表達或具有VHL基因突變細胞中VEGF的表達。

上述抑制HIF用于抑制缺氧情況下HIF和/或VEGF的表達是指：細胞在可用氧減少或缺氧的情況下，會大量表達一系列轉錄因子，會誘導HIF的表達，尤其是HIF-1α和HIF-2α的表達。而本申請的發明人通過付出一系列創造性的勞動發現，通過抑制NAT10能夠有效抑制HIF的表達，尤其是HIF-1α以及VEGF的表達，使缺氧情況下細胞中HIF-1α、HIF-2α以及VEGF的表達靠近或恢復至正常表達水平。

同理，具有VHL基因突變細胞由于細胞VHL基因結構的突變，所以在正常有氧的情況下，VHL基因突變的細胞中的HIF-1α和HIF-2α也是高表達的，而NAT10抑制劑能夠降低VHL基因突變的細胞中的HIF-1α和HIF-2α的高表達。

進一步地，抑制HIF優選地是指用于抑制癌細胞中的HIF的表達。

進一步地，在一些優選實施例中，抑制HIF用于細胞缺氧環境下或具有VHL基因突變細胞的血管生成作用，尤其是由VEGF誘導的血管生成。

進一步的，在一些優選實施例中，抑制HIF用于抑制人臍帶靜脈血管內皮細胞的遷移。