[發明專利]一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽制備方法

有效

• 申請號: 201910441781.0
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN110078633B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 羅建業;莊明晨;李顯軍;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C217/84
• 分類號: C07C217/84;C07C213/02;C07C213/08;C07F5/02;C07C39/27;C07C37/60;C07C43/225;C07C41/16;C07C41/09
• 代理公司: 成都創新引擎知識產權代理有限公司 51249
• 代理人: 柴越

1.一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，合成路線為：

2.如權利要求1所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

S1.將5-溴-2-氟甲苯和二異丙胺依次加入到裝有有機溶劑的三口瓶中，在0℃下滴加溶有丁基鋰的環己烷溶液于三口瓶，滴加完畢，體系降溫至-50～-80℃反應1～2h，然后將硼酸三甲酯或硼酸異丙酯的四氫呋喃溶液滴加到反應體系中，滴加完畢后，繼續反應2～4h；待反應完畢，進行水淬滅反應、分離、萃取、濃縮，得5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸；

S2.將所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸溶于有機溶劑后將體系降溫至0～10℃，然后滴加氧化劑，滴加完畢，在氮氣氣氛下，將體系升溫至室溫下反應5～10h，待反應完畢，進行酸淬滅反應、分離、萃取、濃縮，得5-溴-2-氟-3-甲基苯酚；

S3.將所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚溶于有機溶劑中，隨后加入堿溶液，在氮氣氣氛下，再滴加硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇，滴加完畢，將體系溫度升至60～80℃，反應1～2h，待反應完畢，將體系溫度降至室溫，隨后進行水淬滅反應、分離、萃取、濃縮，得5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚；

S4.將所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚溶于甲醇胺中，隨后加入催化劑，氮氣氣氛下將體系升溫至40～60℃，反應2～5h，待反應完畢，將體系溫度降至室溫，進行水淬滅反應、分離、萃取、濃縮，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺；

S5.將所述4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺溶于甲醇或乙醇，隨后加入氯化氫或氯化氫乙醇溶液，氮氣氣氛下將體系升溫至60～80℃，回流反應體1～2h，待反應完畢，將體系溫度降至室溫，邊攪拌邊向體系中滴加甲基叔丁基醚，隨后進行過濾、烘干，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽。

3.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S1中所述5-溴-2-氟-甲苯，丁基鋰，二異丙胺，硼酸三甲酯或硼酸異丙酯的摩爾比為1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。

4.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S2中所述氧化劑為雙氧水、次氯酸鈉或次溴酸鈉。

5.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S2中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸與氧化劑的摩爾比為1：2.0～5.0。

6.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S3中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚、硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇的摩爾比為1：1.0～2。

7.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S4中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚與催化劑的質量比為1：0.01～0.1。

8.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S1中所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一種；所述有機溶劑與5-溴-2-氟-甲苯的質量比為5～10:1。

9.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S2中所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環、甲基叔丁基醚中的至少一種；所述有機溶劑與5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的質量比為5～10:1。

10.如權利要求2所述的一種4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述S3中所述有機溶劑為四氫呋喃，二氧六環，DMF中的至少一種；所述有機溶劑與5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的質量比為5～10:1。