[發(fā)明專(zhuān)利]一種4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910441559.0
• 申請(qǐng)日: 2019-05-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110204450B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程錦濤;唐宏淵;趙嘉;沈春芳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江江北藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C213/00
• 分類(lèi)號(hào): C07C213/00;C07C215/68
• 代理公司: 杭州易中元兆專(zhuān)利代理有限公司 33341
• 代理人: 張安心

根據(jù)本發(fā)明所提供的一種4?氯?2?三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法，包括以下步驟：使鄰鹵代苯胺溶解在有機(jī)溶劑中，再加入堿，然后再加入酰化劑，使鄰鹵代苯胺在堿性條件下與酰化劑發(fā)生酰化反應(yīng)得到化合物Ⅰ；采用化合物Ⅰ與氯化劑在弱堿性條件下發(fā)生氯代反應(yīng)得到化合物Ⅱ；在惰性氣體環(huán)境中，采用化合物Ⅱ與鎂發(fā)生反應(yīng)得到格式試劑中間體，使該格式試劑中間體與三氟乙酸衍生物反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；采用化合物Ⅲ與濃鹽酸反應(yīng)，得到4?氯?2?三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，所用原料易得，價(jià)格低廉，制備得到的目標(biāo)產(chǎn)物總收率可達(dá)80.35％，純度可達(dá)99.8％，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種依非韋倫中間體的合成方法，具體涉及一種4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法。

背景技術(shù)

依非韋倫由默沙東公司研發(fā)、生產(chǎn)，其中文名稱(chēng)為4(S)-6-氯-4-(環(huán)丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氫噁唑-2-酮，英文化學(xué)名稱(chēng)為(4S)-6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one，分子式為C₁₄H₉ClF₃NO₂，分子量為315.68，CAS登記號(hào)為154598-52-4。依非韋倫是首選的一線抗HIV病毒藥物，屬于人免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的選擇性非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIS)，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，從而阻止病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。依非韋倫適用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童，因其療效好、毒性及副作用小，目前已成為“雞尾酒療法”的主要用藥之一。

4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物是抗艾滋病藥物依非韋倫的關(guān)鍵中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道了一些合成方法。例如，文獻(xiàn)Tetrahedron(1991，3207)、J.Org.chem.63(23)(1998，8536-8543)、US5932726以及US05925789報(bào)道以對(duì)氯苯胺為起始原料合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物；中國(guó)專(zhuān)利CN106496051報(bào)道以苯胺為起始原料合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物，上述技術(shù)均用到了價(jià)格昂貴、危險(xiǎn)性高的正丁基鋰，中國(guó)專(zhuān)利CN102675125B報(bào)道的制備方法中雖然沒(méi)有用到正丁基鋰，但在其反應(yīng)中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其價(jià)格比正丁基鋰更貴。

另外，中國(guó)專(zhuān)利CN106518636A報(bào)道的方法雖然用到的原料易得、價(jià)格便宜，但涉及格式、硝化、加氫三步危險(xiǎn)工藝，在生產(chǎn)上風(fēng)險(xiǎn)巨大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是為了解決上述原料貴，生產(chǎn)中風(fēng)險(xiǎn)大的問(wèn)題而進(jìn)行的，目的在于提供一種原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法。

本發(fā)明提供了一種4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法，具有這樣的特征，包括以下步驟：

步驟一，使鄰鹵代苯胺溶解在有機(jī)溶劑中，再加入堿，然后再加入酰化劑，使鄰鹵代苯胺在堿性條件下與酰化劑發(fā)生酰化反應(yīng)得到化合物Ⅰ，該化合物Ⅰ的結(jié)構(gòu)式為

步驟二，采用化合物Ⅰ與氯化劑在弱堿性條件下發(fā)生氯代反應(yīng)得到化合物Ⅱ，該化合物Ⅱ的結(jié)構(gòu)式為

步驟三，在惰性氣體環(huán)境中，采用化合物Ⅱ與鎂發(fā)生反應(yīng)得到格式試劑中間體，使該格式試劑中間體與三氟乙酸衍生物反應(yīng)，得到化合物Ⅲ，格式試劑中間體的結(jié)構(gòu)式為化合物Ⅲ的結(jié)構(gòu)式為

步驟四，采用化合物Ⅲ與濃鹽酸反應(yīng)，得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物，該4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的結(jié)構(gòu)式為

在本發(fā)明提供的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺鹽酸鹽水合物的合成方法中，還可以具有這樣的特征：其中，步驟一中鄰鹵代苯胺為鄰氯苯胺、鄰溴苯胺以及鄰碘苯胺中的任意一種。