[發明專利]一種具有喹啉酮四價鉑結構的化合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910441296.3
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN110078770B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 王慶鵬;劉治芳;李大成;李國帥
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 天津濱海科緯知識產權代理有限公司 12211
• 代理人: 楊慧玲

本發明提出一種具有喹啉酮四價鉑結構的化合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，該化合物的結構式為：或該化合物具有優良的抗癌和抗腫瘤的效果。

技術領域

本發明屬于無機化學、有機化學和藥物化學領域，尤其是具有喹啉酮四價鉑結構的化合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥(Cancer)又叫做惡性腫瘤，對人類的生命健康構成極大威脅。癌癥展現出機體細胞的生長、分化和增殖無法被控制，并且具有轉移性和浸潤性的特點。隨著人類社會的進步與發展，致癌因素也越來越多，但是直到今天，人類并未能完全地攻克癌癥，因此，研發新型的抗癌藥物以及創造新型醫學手段成為眾多醫藥科研工作者亟待解決的問題。

鉑類藥物作為人類史上最成功的金屬抗癌藥物，展現出廣譜、高效的抗腫瘤活性，并且在臨床醫學的癌癥治療中發揮著極為重要的作用。因此，二價鉑類抗癌藥成為市面上金屬抗癌藥的主體。但是隨著鉑類藥物廣泛應用于臨床治療，毒副作用強、吸收率低、生物利用度低、靶向性差、耐藥性嚴重等缺點逐漸凸顯出來，嚴重影響了鉑類藥物的臨床應用及治療效果。因此，研發新型的鉑類藥物，打破經典鉑類藥物的瓶頸，開發高效能、毒性小、耐藥性低的鉑類先導化合物的科研任務刻不容緩。四價鉑化合物具有穩定性強、體內毒性低、克服二價鉑類藥物耐藥性等優點，有望發展為新一代鉑類藥物，造福于臨床。對新型四價鉑類化合物的設計研發具有重要的理論研究意義及實際應用價值。

喹啉類化合物是一類重要的雜環化合物，其衍生物具有多種藥理學性質，一直受到合成化學家和生物化學家的廣泛關注。喹啉酮骨架存在于多種天然產物中，特別是生物堿中，經常應用于具有不同藥理性質的目標化合物的設計合成。喹啉酮骨架在抗癌藥物開發中發揮著重要作用，其衍生物通過細胞周期阻滯、誘導凋亡、抑制血管生成、破壞細胞遷移、調節核受體反應等不同的作用機制，均表現出優異的效果，其衍生物的抗癌潛力已經在不同的癌細胞系上得到證實。

發明內容

有鑒于此，本發明旨在提出一種具有喹啉酮四價鉑結構的化合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，該化合物具有優良的抗癌和抗腫瘤的效果。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種具有如下結構式的化合物：

其中，兩種基團L₁、L₂相同或者不同，形成包含以下2種不同結構的喹啉酮四價鉑類化合物：

其中，為順鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、吡鉑、NDDP或

R³：為亞甲基、乙撐基、丙撐基、丁撐基、戊撐基、己撐基、庚撐基、辛撐基、壬撐基、癸撐基、十一烷撐基、十二烷撐基、十三烷撐基、十四烷撐基、十五烷撐基或十六烷撐基；

R⁴：Cl、Br或OH。

上述化合物的制備方法如下：

(1)通式為1的不對稱單取代喹啉酮四價鉑化合物的反應式如下：

其中，化合物4、化合物5、TBTU、三乙胺的投料摩爾比為1：(1.0-1.3)：(1.0-1.3)：(1.0-1.3)，化合物4與DMF的投料關系為1g：(30-80mL)；

(2)通式為2的對稱雙取代喹啉酮四價鉑化合物的反應式如下：

其中，化合物4a、化合物5、TBTU、三乙胺的投料摩爾比為1：(2.2～3)：(2.2～3)：(2.2～3)，化合物4和DMF的關系為1g：(30～80mL)。