[發明專利]一種骨化三醇類化合物、其制備方法、分離方法和用途

有效

• 申請號: 201910439059.3
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN111978230B
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 李悅;陸靜;陳澤;蔡鵬俊
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;何敏清

本發明公開了一種骨化三醇類化合物、其制備方法、分離方法和用途。所述制備方法包括如下步驟：溶劑中，避光下，將骨化三醇與堿在60～80℃下發生降解反應，即可。本發明的分離方法能夠有效分離骨化三醇原料藥的有關物質，方法專屬性強、靈敏度高，實用性強。本發明骨化三醇類化合物是骨化三醇質量控制的重要的對照品，能夠有效鑒定骨化三醇穩定性實驗或貯存過程中產生的雜質，從而控制骨化三醇的藥品質量。

技術領域

本發明涉及一種骨化三醇類化合物、其制備方法、分離方法和用途。

背景技術

骨化三醇又稱活性維生素D3，是維生素D在體內發揮生理活性的基本形式，具有體內鈣磷調節功能，適用于骨質疏松、腎功能損傷導致骨礦化不足的患者。

骨化三醇

由于骨化三醇性質不穩定，遇光照及高溫均會發生異構化，其原料藥中還含有其他雜質。因此，對其有關物質進行分析十分必要。目前國內外對骨化三醇有關物質的研究較少，急需對其進行研究，以提高骨化三醇產品的質量。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中缺乏同時進行對骨化三醇原料藥中存在的有關物質分離、檢測鑒定、確證結構的缺陷，而提供了一種骨化三醇類化合物、其制備方法、分離方法和用途。本發明的分離方法能夠有效分離骨化三醇原料藥的有關物質，方法專屬性強、靈敏度高，實用性強，并可進一步通過電噴霧多級質譜檢測，獲取藥物的質譜碎片信息，解析裂解途徑，通過高分辨質譜對解析過程進行驗證，完成骨化三醇原料藥中一未知雜質的結構鑒定、確證其結構，并通過本發明方法制備該未知雜質，得到的骨化三醇類化合物是骨化三醇質量控制的重要的對照品，能夠有效鑒定骨化三醇穩定性實驗或貯存過程中產生的雜質，從而控制骨化三醇的藥品質量。

本發明是通過以下技術方案來解決技術問題的。

本發明提供了一種如式I所示的骨化三醇類化合物：

本發明還提供了一種如式I所示的骨化三醇類化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，避光下，將骨化三醇與堿在60～80℃下發生降解反應，即可。

所述制備方法中，所述溶劑可為此類反應常規的溶劑，本發明優選為醇類溶劑和水的混合溶劑，所述醇類溶劑優選為甲醇和/或乙醇，所述醇類溶劑進一步優選為甲醇。

所述制備方法中，所述溶劑的用量可為此類反應的常規用量，以保證反應順利進行為準；所述骨化三醇與所述溶劑的質量體積比優選為0.5～2mg/mL。

所述溶劑中，所述醇類溶劑和水的體積比優選為(0.25～3)：1(例如0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、7:3、3:1)；進一步優選為(1.5～3)：1，在該優選范圍內，如式I所示的骨化三醇類化合物含量較高。

所述制備方法中，較佳地，將“所述堿與水的混合溶液”與“所述骨化三醇與所述醇類溶劑混合溶液”混合。更佳地，將“所述堿與水的混合溶液”加入至“所述骨化三醇與所述醇類溶劑混合溶液”中。

所述堿與水的混合溶液中，所述堿與水的摩爾體積比優選為0.1mol/L～1.5mol/L(例如0.2、0.5、0.8、1.0mol/L)，更佳地為0.5mol/L～1.0mol/L。

所述制備方法中，所述堿可為此類反應常規的堿，本發明優選為無機堿，進一步優選為NaOH。

所述制備方法中，所述降解反應的時間優選為0.5～3小時(例如0.5、1、1.5、2、3小時)；進一步優選為1～2小時，反應時間過短或過長，如式I所示的骨化三醇類化合物含量降低。

所述制備方法中，較佳地，還包括以下后處理步驟：避光下，加入酸中和，分離得到如式I所示的骨化三醇類化合物，即可。