[發(fā)明專利]RNA結合蛋白ZCCHC4的靶向藥物的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910432889.3
• 申請日: 2019-05-23
• 公開（公告）號: CN111973743B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發(fā)明（設計）人: 朱哈;曹雪濤;陳坤;劉娟;陳亞麗;張曉敏;周玉梅;徐俊芳;程玉潔;劉秋燕;錢程
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7088;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發(fā)明涉及生物技術和醫(yī)學領域，具體是RNA結合蛋白ZCCHC4靶向藥物的應用，具體涉及ZCCHC4的抑制劑或ZCCHC4編碼序列的干擾RNA或反義寡核苷酸在制備用于抗腫瘤的藥物中的用途，且進一步涉及上述物質在制備化療藥物增敏劑中的用途以及相應的藥物組合物。本發(fā)明可用于抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，提高化療藥物對腫瘤的療效，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及生物技術和醫(yī)學領域，具體地說，是一種RNA結合蛋白ZCCHC4的靶向藥物在抗腫瘤，促進腫瘤化療療效中的效應、作用機制、實施方法和用途。

背景技術

肝癌是男性第五大常見腫瘤類型，女性第七大常見腫瘤類型(Bray,F.等，International journal of cancer.2013；132:1133-1145.)，70％-90％的原發(fā)性肝癌是肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。中國是肝癌大國，2015年的新發(fā)病例和死亡病例分別是466100例和422100例，在全球病例中占了超過半數(shù)。在中國，肝癌患者的生存率較差，年齡標準化后的五年生存率僅為10.1％，造成生存率低下的主要原因是缺乏有效的早期診斷方法，大多數(shù)肝癌患者被確診時已是癌癥晚期階段(Fu,J.等，Cancerletters.2018；412:283-288.)。由于肝癌風險因素的多樣性、個體對環(huán)境或遺傳因素的敏感性差異、腫瘤形態(tài)的多樣性、以及信號通路紊亂和腫瘤微環(huán)境的差異性，肝癌是一種異質性極高的疾病。肝癌異質性限制了肝癌的早期發(fā)現(xiàn)以及特異性治療靶標的選擇(Schork,N.J.,Nature.2015；520:609-611；Cyranoski,D.,Nature.2016；529:9-10.)。此外，由于晚期肝癌惡性程度高、腫瘤進展快，同時現(xiàn)有化療藥物的毒性較高、選擇性較低，導致晚期肝癌的治療效果不佳(Fu,J.等，Cancer letters.2018；412:283-288.)。因此，深入理解肝癌發(fā)生發(fā)展機制，發(fā)現(xiàn)抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的新靶點迫在眉睫。

轉錄后修飾是重要的表觀調控機制，參與多種生命活動，如多能干細胞分化(Ye,J.等，Cell stem cell.2014；15:271-280)、精子形成(Lin,Z.等，Biochimica etbiophysica acta.Gene regulatory mechanisms.2018.)、腫瘤發(fā)生發(fā)展(Qi,L.等，Cancerresearch.2014；74:1301-1306.)以及心臟纖維化、先天性巨結腸癥、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、顳葉癲癇、自閉癥、肺動脈高壓等疾病形成過程(Piletic,K.等，Archives of toxicology.2016；90:2405-2419.)。轉錄后修飾包括RNA剪接、編輯、3’多聚腺苷酸化、5’加帽、RNA穩(wěn)定性、RNA定位、RNA修飾、RNA翻譯、RNA降解等RNA代謝過程(Dreyfuss,G.等，Molecular cell biology.2002；3:195-205；Mitchell,S.F.等，Molecular cell.2014；54:547-558.)。非編碼RNA和RNA結合蛋白(RNA binding protein，RBP)是轉錄后修飾的重要參與者，許多RNA都與RNA結合蛋白結合在一起形成核糖核蛋白復合物(ribonucleoprotein complex，RNP)發(fā)揮作用，RNP結構或功能缺陷會導致疾病發(fā)生，包括腫瘤形成(Mihailovic,M.K.等，Biochemistry.2017；56:1367-1382；Cooper,T.A.等，Cell.2009；136:777-793；Pereira,B.等，Trends in cancer.2017；3:506-528.)。