[發(fā)明專利]一種治療難治性癲癇的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910432403.6
• 申請日: 2019-05-23
• 公開（公告）號: CN109966277B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 褚旭;孫冉;閆換;李開龍
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K31/133;A61P25/08
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 強(qiáng)紅剛

本發(fā)明公開了一種治療難治性癲癇的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物的活性成分的組成為：(1)丙戊酸鈉或雙丙戊酸鈉；和(2)乙胺丁醇或其可藥用鹽。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)低劑量鹽酸乙胺丁醇具有抗癲癇作用，并且將該藥物與丙戊酸鈉或雙丙戊酸鈉用于難治性癲癇的治療，其抗癲癇效果顯著，同時毒副作用明顯降低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物組合物，更具體的說，涉及一種治療難治性癲癇的西藥藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癲癇是一類常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起的癇性發(fā)作為特征。其中超過30％的癲癇患者，臨床上常用的抗癲癇藥物很難控制其發(fā)作，被稱為難治性癲癇。癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其全部機(jī)制至今也未能完全明了，不過關(guān)于其發(fā)病的部分重要環(huán)節(jié)已有所探知：癲癇發(fā)病的電生理基礎(chǔ)是神經(jīng)元高度同步化異常放電，癲癇的發(fā)作是由致癇灶而不是癲癇病理灶直接導(dǎo)致的；異常高頻的癇性放電是通過突觸聯(lián)系及強(qiáng)直后的異化作用反復(fù)誘發(fā)周邊至遠(yuǎn)處的神經(jīng)元同步放電，從而連續(xù)傳播的；癇性放電終止的可能機(jī)制是通過腦內(nèi)層結(jié)構(gòu)的主動抑制作用，但目前尚未完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為，癲癇不僅僅是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，更是一種系統(tǒng)性功能障礙引起的癲癇發(fā)作和并發(fā)癥的總和，這個系統(tǒng)包含一些基本的的病理生理過程，如炎癥、應(yīng)激、糖基化和甲基化能力等(Yuen AW C,Keezer M R,Sander J W.Epilepsy is aneurological and a systemic disorder[J].Epilepsy Behav,2018,78(57-61.)。

目前，癲癇的治療主要以藥物為主，然而常用的抗癲癇藥物僅對70％的癲癇患者，長期服用藥物的安全性也存在問題；尤其對于難治性癲癇患者，現(xiàn)有的抗癲癇藥物的作用更是有限，雖然適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療也被用來減輕患者的發(fā)作，但手術(shù)適應(yīng)癥、高風(fēng)險(xiǎn)、高費(fèi)用等問題使其受到很大限制。因此，針對于不同作用機(jī)制研發(fā)靶向抗癲癇藥物顯得非常有必要。近年來，抗癲癇的新藥物也取得了較大進(jìn)展。不少實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦部炎癥是癲癇發(fā)生的一個重要因素。于是，針對于白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的靶向藥物相繼在研究開發(fā)中；紅藻氨酸誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的C57BL-6小鼠中，IL-1β的抑制劑VX-765通過抑制ICE/caspase-1和調(diào)節(jié)NMDA受體表現(xiàn)出潛在的抗癲癇作用(Maroso M,Balosso S,Ravizza T,et al.Interleukin-1βBiosynthesis Inhibition Reduces AcuteSeizures and Drug Resistant Chronic Epileptic Activity in Mice[J].Neurotherapeutics the Journal of the American Society for ExperimentalNeurotherapeutics，2011,8(2):304-315.)。

目前，還沒有文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸乙胺丁醇可用于抗癲癇，也沒有文獻(xiàn)報(bào)道將低劑量鹽酸乙胺丁醇聯(lián)用丙戊酸鈉用于難治性癲癇患者的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人在臨床上應(yīng)用鹽酸乙胺丁醇治療肺結(jié)核合并癲癇患者時意外地發(fā)現(xiàn)，低劑量的鹽酸乙胺丁醇可增強(qiáng)丙戊酸鈉的抗癲癇作用。

鹽酸乙胺丁醇被廣泛用于與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療結(jié)核桿菌所致的肺結(jié)核，亦可用于結(jié)核性腦膜炎及非典型分枝桿菌感染的治療。發(fā)明人隨后通過體外試驗(yàn)證實(shí)了鹽酸乙胺丁醇的抗癲癇生物活性，以及通過體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證了小劑量鹽酸乙胺丁醇聯(lián)用丙戊酸鈉在抗癲癇中的協(xié)同增效作用。因此本發(fā)明的目的在于提供一種治療難治性癲癇的藥物組合物及其應(yīng)用。