[發明專利]咪唑并噠嗪類MNK1/MNK2激酶抑制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910431113.X
• 申請日: 2019-05-22
• 公開（公告）號: CN111978325A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 陳春麟;張惠斌;袁新睿;周金培;洪菊
• 申請（專利權）人: 上海道熵生物科技有限公司;上海美迪西生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/5025;A61K31/5377
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一類咪唑并噠嗪類MNK1/MNK2激酶抑制劑及其制備方法和應用。具體地，本發明提供了一種式(I)所示的化合物：或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽。本發明的化合物可以用于制備治療MNK(優選地包括MNK1和MNK2)活性或表達量相關的疾病或病癥的藥物組合物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，本發明提供了一類新的咪唑并噠嗪類化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、前藥或溶劑合物，及其作為MNK1和MNK2激酶抑制劑的用途。

背景技術

蛋白激酶(protein kinases)在多種細胞功能中發揮著重要的作用，其異?；罨c多種疾病相關。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)能夠接收多種細胞信號(包括生長因子、環境刺激和細胞因子)并被激活，從而調控細胞的增殖、分化、存活、細胞周期控制以及程序性細胞死亡。在接收這些刺激信號后，MAPKs能夠激活下游的靶蛋白，即MAPK激活蛋白激酶家族(MAPK-activated protein kinases family，MAPKAPK)，該激酶家族其中包括絲裂原活化蛋白激酶作用激酶(MAPK-interactingkinases，MNKs)。MNK激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠特異性的將真核起始因子eIF4E(eukaryotic initiation factor 4E)的Ser209磷酸化，從而間接的調控mRNA翻譯。

真核起始因子eIF4E作為一種重要的轉錄因子，能夠加強編碼調控細胞周期蛋白與致癌蛋白mRNA的轉錄從而引起腫瘤相關蛋白表達的上調。eIF4E與骨架蛋白eIF4G和RNA解旋酶eIF4A組成了真核起始因子復合體eIF4F。由于eIF4E負責該復合體與mRNA的5’末端帽子結構結合，所以其在RNA翻譯過程中發揮著不可替代的調控作用。在正常細胞中，eIF4E的活性被限制，這些腫瘤相關mRNA的轉錄得到抑制；而在腫瘤細胞或組織中，eIF4E的高表達或過度活化會引起這些mRNA轉錄水平的上調。在多種腫瘤和腫瘤細胞株中均檢測到了eIF4E表達水平的上調，其中包括結腸癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、霍奇經淋巴瘤和成神經細胞瘤。而在臨床上，MNK激酶與eIF4E表達上調或過度激活往往伴隨著耐藥以及不良預后。更為重要的是，雖然MNKs是eIF4E調控的腫瘤形成的必不可少的條件，但抑制MNKs活性并不會影響正常細胞和動物的存活與生長。所以，通過小分子藥物抑制MNKs是一種極具前景的腫瘤治療手段。

eIF4E作為一個重要的翻譯限速因子，MNK/eIF4E信號通路能夠影響多種趨化因子、細胞因子以及免疫檢查點蛋白的合成，進而調控免疫應答。MNK激酶抑制劑能夠顯著降低腫瘤細胞表面PD-L1的含量，而對PD-L1mRNA的表達無影響，同時MNK抑制劑能夠降低激活性T細胞表面免疫檢查點蛋白PD-1、TIM-3和LAG3的表達。腫瘤異種移植模型結果也證實，MNK激酶抑制劑能夠降低小鼠體內50％的PD-L1含量，并且MNK抑制劑對PD-L1高表達的腫瘤模型更為敏感。同時，MNK激酶抑制劑能夠顯著增強細胞毒CD8⁺ T細胞的功能，抑制激活的調節性T細胞的分化，并促進中央記憶T細胞的形成。在小鼠結腸癌同種移植模型中，MNK抑制劑幾乎完全抑制腫瘤的增殖。而在停藥29天后再次接種相同的腫瘤，在不給藥的情況下，小鼠的腫瘤增殖依舊得到了完全的控制。這也從側面反映了MNK抑制劑能夠激活模型鼠持久的抗腫瘤免疫應答。