[發明專利]白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201910424114.1
• 申請日: 2019-05-21
• 公開（公告）號: CN110075167A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 楊麗;沈夢益;凡小麗;葉庭洪;門若庭
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K36/71
• 分類號: A61K36/71;A61K36/65;A61P1/16;A61P37/02
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 黃鑫

本發明涉及白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途，屬于醫藥領域。為解決自身免疫性肝炎現有的治療藥物療效不佳、部分病人對激素治療依從性差的問題，本發明提供了白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途。本發明通過建立體內外評價模型，證實了白芍總苷具有確切的防治自身免疫性肝炎的作用，具有較大的臨床和社會意義。

技術領域

本發明涉及白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途，屬于醫藥領域。

背景技術

近年來，隨著傳染性肝病的控制，我國慢性肝病譜發生了明顯的變化，非傳染病肝病逐漸增多，約占新發慢性肝病的70％，其中自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種由免疫反應介導的非傳染性慢性進行性肝臟炎癥性疾病。我國AIH確切發病率尚不清楚，但發病率呈明顯逐年上升的趨勢，約占慢性肝炎的15％-20％，越來越受到關注。AIH如沒有及時診治或治療應答不佳，將很快進展為肝功能衰竭、肝硬化，甚至肝癌。

目前認為在遺傳和環境因素的共同作用下，免疫系統靶向肝臟自身抗原造成持續性肝細胞損傷是AIH發病的主要機制，其中肝細胞的持續性損傷是最終致病環節，而肝臟免疫耐受被打破是重要環節。細胞凋亡在調節肝臟發育和內穩態等方面起重要作用，已發現在病毒性、酒精性、藥物性肝病和自身免疫性肝病的發病機制中起重要作用。有研究已經發現在AIH機制中，致病性淋巴細胞的凋亡抑制和肝細胞的凋亡增加可能都參與了AIH的肝損傷過程。因此，意味著以降低肝細胞的凋亡為重點，需要有更多的有可能成為臨床治療自身免疫性肝炎的藥物被開發出來。樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)作為專職的抗原遞呈細胞，在免疫耐受中起著核心作用。研究已發現AIH患者外周血中DCs表達MHCⅡ型分子及CD80、CD86等共刺激分子的水平明顯高于健康人群，說明AIH患者的異常免疫激活狀態與DCs的成熟密切相關。成熟DCs一方面可激活T細胞直接造成肝細胞損傷；另一方面也可通過分泌多種炎性因子如：IL-12，IFN-γ調節T細胞活化間接損傷肝細胞，最終共同參與AIH的發生。因此，也意味著需要有可以調節AIH中樹突狀細胞成熟的藥物被開發出來。

在臨床實踐中，潑尼松(龍)作為起始治療，兩周后出現顯著生物化學應答加硫唑嘌呤為基礎的免疫抑制治療是目前國際上推薦的AIH一線治療方案。然而，免疫抑制治療有嚴格的使用指征，2016年中華醫學會肝病學分會關于AIH的指南建議：僅對中度以上炎癥活動的AIH患者應及時啟動免疫抑制治療，反之則可暫不啟動免疫抑制治療嚴密觀察。但即使是輕微炎癥，仍存在自身抗體對肝細胞進行持續免疫損傷，若長期得不到控制也會導致病情進展。另一方面，仍有部分AIH患者對常規治療方案無應答或應答較差，或因免疫抑制劑和/或糖皮質激素的不良反應而停止治療。因此，探索針對AIH的免疫調節藥物非常必要。

發明內容

本發明的目的在于提供白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途，以解決自身免疫性肝炎現有的治療藥物療效不佳、部分病人對激素治療依從性差的問題。

本發明提供了白芍總苷在制備治療和/或預防自身免疫性肝炎的藥物中的用途。

進一步地，所述的藥物是以白芍總苷為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。

進一步地，所述的制劑為口服制劑。

進一步地，所述的制劑為帕夫林。

進一步地，單位劑量為51.4-102.8mg/kg。

本發明所述單位劑量對應人體每kg體重每天的給藥量。實施例1中給予小鼠帕夫林的劑量為468～936mg/kg/天，換算成人用劑量即為51.4-102.8mg/kg/天。

進一步地，所述的藥物降低谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶的水平。

進一步地，所述的藥物降低肝組織中成熟樹突狀細胞的水平。