[發(fā)明專利]一種“Aza”型異白葉藤堿衍生物在防治農(nóng)業(yè)植物病害中的應(yīng)用

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• 申請日: 2019-05-16
• 公開（公告）號: CN111937892A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉映前;李俊采;王仁軒;朱佳凱;趙中敏;周銳;孫鈺;燕銀芳;彭靜文
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90;A01P3/00;C07D487/04
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本發(fā)明公開了一種“Aza”型異白葉藤堿衍生物A0～A?38任一化合物在防治或抗農(nóng)業(yè)植物病害中的應(yīng)用。抗菌活性測試結(jié)果表明，本發(fā)明所述化合物對玉米葉點(diǎn)霉，油菜菌核病，立枯絲核菌，番茄灰霉病，稻瘟病和棉花枯萎病6種植物病害表現(xiàn)出一定的抑制活性，且部分化合物對病菌的抑制活性優(yōu)于嘧菌酯，可作為殺菌劑開發(fā)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種“Aza”型異白葉藤堿衍生物的新用途，具體涉及衍生物A-0～A-38在防治由玉米葉點(diǎn)霉，油菜菌核病，番茄灰霉病，立枯絲核菌，稻瘟病，棉花枯萎病引起的植物病害中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中對植物真菌性病害多采用化學(xué)藥劑進(jìn)行防治，但在藥物長期單一使用過程中，抗性增長速度驚人。被譽(yù)為農(nóng)用抗菌劑領(lǐng)域三大里程碑的苯并咪唑類、三唑類和甲氧基丙烯酸酯類抗菌劑目前均面臨著嚴(yán)峻的抗性問題。但是當(dāng)前農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對抗菌藥物的需求日益增長，因而，高效、低毒、低殘留的新型農(nóng)藥的開發(fā)，是目前農(nóng)藥創(chuàng)制的重要任務(wù)之一。植物源農(nóng)藥因其具有低毒、無殘留、選擇性高、易分解、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為農(nóng)藥研究與開發(fā)的重要領(lǐng)域。目前業(yè)已商業(yè)化的農(nóng)藥化學(xué)實體，幾乎50％以上是源于對天然產(chǎn)物隨機(jī)篩選、仿生合成、生物合理性設(shè)計或天然產(chǎn)物賦予的靈感。據(jù)英國Agranova2018年9月發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在2016年的殺菌劑商品藥物銷售市場構(gòu)成中，天然產(chǎn)物及源于天然產(chǎn)物的仿生藥物占比已接近60％。因此，從天然資源尤其是植物資源中尋找和篩選潛在的抗菌活性成分，并以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計正在成為新型殺菌劑創(chuàng)制的主要研究方向之一。真菌性病害約占植物病害的70％以上。據(jù)統(tǒng)計，真菌性病害每年造成全球主要農(nóng)作物減產(chǎn)10％左右，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)千億美元，而我國的主要糧食和經(jīng)濟(jì)作物如水稻和棉花等亦有嚴(yán)重的真菌性病害發(fā)生。因此，我們選擇了這兩種作物中的代表性真菌病害稻瘟病和棉花枯萎病作為我們的病害測試對象。另外，我們還選擇了4種重要的真菌性病害菌株油菜菌核病菌、立枯絲核菌、番茄灰霉病病菌和玉米葉點(diǎn)霉菌進(jìn)行篩選。

異白葉藤堿是從西非傳統(tǒng)藥用植物血紅白葉藤(Cryptolepis sanguinolenta)中分離得到的天然生物堿，已知的生物活性主要表現(xiàn)在抗瘧和治療高血壓，其它如抗腫瘤等活性微弱((1)Tetrahedron Letters,2010,51(31):4137-4139；(2) PhytotherapyResearch,1996,10(4):317-321)，與其結(jié)構(gòu)類似的生物堿包括了白葉藤堿和新白葉藤堿等。課題組前期研究(CN109090123A)發(fā)現(xiàn)了新白葉藤堿衍生物在防治稻瘟病、油菜菌核病和番茄灰霉病方面的潛在活性。據(jù)此，本發(fā)明以其同族的異白葉藤堿為先導(dǎo)模型，設(shè)計合成了一系列“Aza”型異白葉藤堿新分子，發(fā)現(xiàn)了部分合成的化合物對玉米葉點(diǎn)霉菌、油菜菌核病、番茄灰霉病、立枯絲核菌、稻瘟病和棉花枯萎病具有較好的抑菌效果，可作為一種新型的殺菌劑來開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)提供一種“Aza”型異白葉藤堿衍生物的新用途，即“Aza”型異白葉藤堿衍生物作為生物農(nóng)藥在防治玉米葉點(diǎn)霉菌，油菜菌核病，番茄灰霉病，立枯絲核菌，稻瘟病，棉花枯萎病中的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方法：一種抗玉米葉點(diǎn)霉菌、油菜菌核病、番茄灰霉病、立枯絲核菌、稻瘟病和棉花枯萎病的藥物，其中含有治療有效量的A-0～A-38中的任一化合物所示的異白葉藤堿衍生物，化合物結(jié)構(gòu)如化學(xué)式1所示。

化學(xué)式1

本發(fā)明所述的一種“Aza”型異白葉藤堿衍生物A-0～A-38如化學(xué)式2至化學(xué)式4 中介紹的三種方法制備：

化學(xué)式2

化學(xué)式3

化學(xué)式4