[發明專利]一種制備藥物白蛋白納米粒的方法

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• 申請號: 201910402914.3
• 申請日: 2019-05-15
• 公開（公告）號: CN110237049A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 隋小宇;韓翠艷;劉婷婷;錢佳怡;潘虹
• 申請（專利權）人: 齊齊哈爾醫學院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/704;A61K45/00;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 齊齊哈爾鶴城專利代理有限公司 23207
• 代理人: 劉麗

本發明公開了一種制備藥物白蛋白納米粒的方法，屬于藥物制劑技術領域。該方法利用無生物毒性的金屬鹽或非鹽類化合物作為凝固劑，利用無生物毒性的天然化合物作為交聯劑，采用少量乙醇等幾乎無毒的溶劑作為藥物溶劑。利用空化作用瞬間釋放的能量形成納米粒。本發明所涉及的藥物白蛋白納米粒制備方法的優點在于環境友好，不使用中高毒性的有機溶劑，不涉及乳化揮發過程，并且納米粒的凝固和分散作用同時完成，工藝步驟少，耗時短。經該方法制備獲得的藥物白蛋白納米粒的粒徑一般小于800nm。

技術領域

本發明涉及一種制備藥物白蛋白納米粒的方法，具體的說是一種白蛋白、凝固劑和疏水性抗腫瘤藥物組成的藥物白蛋白納米粒制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

癌癥是一種具有高死亡率的疾病，嚴重威脅人類健康。傳統抗癌藥物(如紫杉烷類、阿霉素類、喜樹堿類和姜黃素等)的水溶性和膜滲透性均較差，生物利用度較低，并且具有很強的毒副作用，為提高藥物的有效性和降低毒副作用，納米藥物傳遞系統應運而生。

納米藥物傳遞系統是藥物遞送系統的重要分支，將藥物包載于載體，利用其納米特性（尺寸小、表面帶電，形狀可變）或連接特異性配體，可以特定地改變藥物在體內釋放、分布和代謝方式，實現藥物在靶組織(即病變、炎癥、癌變等組織)中的蓄積或特異性結合。增加藥物滲透性且保留EPR效應，同時減少全身性毒副作用，提高患者的順應性。

白蛋白是一種大分子物質，是人體血漿中含量最高的蛋白質。它具有無毒，可生物降解，生物相容好，水溶性高，無免疫原性，易于凈化和穩定的特性，因此被視為疏水性藥物的理想載體，可以包載紫杉醇，姜黃素，羥基喜樹堿等抗癌藥物并制成納米粒。由美國AbraxisBioScience公司開發的紫杉醇白蛋白納米粒已被批準臨床使用。基于白蛋白的納米藥物傳遞系統可以增強藥物在腫瘤組織的滲透和滯留效應，并提高腫瘤對藥物的攝取，從而降低了毒副作用。

近年來，人們一直在為開發白蛋白納米粒制備的新技術不斷努力。US2006121119、US6537579、US6749868、CN03108361.7和CN200610077006.4等公開了一種制備載藥白蛋白納米粒的方法。該方法將含藥的有機相(如氯仿、二氯甲烷等)和白蛋白水溶液經高壓勻質處理后，獲得納米乳，經0.22μm微孔濾膜過濾滅菌后，真空蒸發除去有機溶劑后，冷凍干燥后得到載藥白蛋白納米顆粒。該方法的缺點是使用了與水不相互混溶且對人體具有較高毒性的有機溶劑(如氯仿、二氯甲烷等)。

CN102274190A公開了一種制備白蛋白納米顆粒的方法。該方法將藥物溶解于叔丁醇中作為有機相，白蛋白及凍干保護劑溶解到水中作為水相，將有機相加入到水相中，攪拌溶解后將所得的澄明溶液經微孔濾膜過濾除菌，最后冷凍干燥即得載藥白蛋白納米顆粒。該方法中用到了中等毒性的叔丁醇溶劑，且叔丁醇使用量較大（叔丁醇與水的體積比大于1:4）。

CN 102908321A公開了一種藥物白蛋白結合型紫杉醇納米粒的制備方法。該方法將紫杉醇溶解于無水乙醇，加入植物油，混合均勻。將人血清白蛋白、表面活性劑、凍干保護劑、穩定劑溶解于注射用水。將水相和油相混合均勻，并加入pH調節劑，經0.22 μm濾膜過濾后得到微乳溶液，將微乳凍干后即得白蛋白結合型紫杉醇納米凍干制劑。該方法中未涉及白蛋白的變性反應，本質上制備的是含水溶性白蛋白的紫杉醇微乳凍干粉末。

CN 104490847 A 公開了一種熱變性制備穩定白蛋白納米顆粒的方法。該方法將白蛋白溶解于水中，然后向白蛋白水溶液中加入香草醛或其類似物，待溶解后于在10～120℃下進行反應0.5～360min，得到納米顆粒溶液，然后將該混懸液在0～25℃下透析除去多余的香草醛或其類似物，得到的白蛋白納米顆粒溶液經干燥脫水處理，即得到白蛋白納米顆粒。該制備方法中，透析時間一般為24h，耗時較長，蛋白微粒有降解的可能性。另外，香草醛難溶于冷水，在熱水中溶解度較低，這將影響其交聯效率。

發明內容