[發(fā)明專利]一種負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910392712.5 | 申請日： | 2019-05-13 |
| 公開（公告）號： | CN110101680A | 公開（公告）日： | 2019-08-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 何斌;陳建華 | 申請（專利權(quán)）人： | 蘇州岸谷納米技術(shù)有限公司;蘇州岸谷納米材料科技有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/50 | 分類號： | A61K9/50;A61K47/34;A61K31/145;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 吳飛 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇州市工業(yè)園區(qū)*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 微球 表面活性劑 二氯甲烷 生物降解 沉淀法 乳化法 注射器 水中 制備 水溶性有機溶劑 羥基乙酸共聚物 微米級微球 混合溶液 劇烈攪拌 溶劑殘留 溶液轉(zhuǎn)移 微球表面 聚乳酸 未使用 載藥量 沸點 滴加 分級 粒徑 乳滴 乳液 吸附 針頭 避開 | ||
本發(fā)明提供一種負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球的制備方法，包括如下步驟：(1)將聚乳酸?羥基乙酸共聚物與雙硫侖藥物溶于二氯甲烷，并將所得溶液轉(zhuǎn)移到注射器中；(2)將注射器的針頭沒入劇烈攪拌的水中，水溫高于二氯甲烷沸點，然后將雙硫侖/PLGA的混合溶液逐滴滴加到水中；(3)滴加完成后攪拌所得乳液，得到不同粒徑的微球，分級、取微米級微球冷凍干燥，即得。該方法結(jié)合了乳化法與沉淀法的優(yōu)點，同時避開了各自的缺點，與乳化法相比，本方法無需使用表面活性劑來穩(wěn)定乳滴，避免了微球表面吸附的表面活性劑對載藥量的影響；與沉淀法相比，本方法未使用水溶性有機溶劑，避免了后期繁瑣的清除步驟，降低了溶劑殘留。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種PLGA生物降解微球的制備方法，特別涉及一種負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球的制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)
雙硫侖(disulfiram，DSF)作為治療酒精上癮癥藥物已經(jīng)使用了60多年，最近研究發(fā)現(xiàn)，雙硫侖對腫瘤細胞具有很高的特異性，只殺死腫瘤細胞，對正常細胞沒有傷害。DSF能靶向殺死腫瘤干細胞，其對腫瘤干細胞的作用機理目前還不十分清楚。DSF分子中的二硫鍵在血液運輸?shù)倪^程中容易被谷胱甘肽類還原劑破壞，在血液中的半衰期小于4分鐘，使DSF在尚未達到腫瘤組織之前就已經(jīng)失活。納米粒子裝載DSF可減緩其降解失活。通過脂質(zhì)體的包裹可延長DSF在體內(nèi)的半衰期，然而DSF脂質(zhì)體18分鐘的半衰期離臨床應(yīng)用還有很長的距離。高分子膠束特有的親-疏水殼核結(jié)構(gòu)能夠在血液輸送的過程中有效地保護負載于疏水核內(nèi)的DSF。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒子包裹的DSF具有長達4小時的半衰期。
由于DSF強的疏水性和納米粒子的內(nèi)部有限的空間，難以大量負載DSF。文獻報道的DSF在納米粒子中的載藥量都很低，一般為3％以下。PLGA微球具有空心的球殼結(jié)構(gòu)，其中空的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可大大提高DSF藥物的負載量。傳統(tǒng)乳化法制備的PLGA微球表面吸附有大量的表面活性劑，盡管通過多次洗滌可以去除部分吸附的表面活性劑，然而去除得并不徹底。表面活性劑會吸附未被包裹到微球內(nèi)部的DSF，導致DSF的載藥量偏高，誤差可達50％以上。
用沉淀法制備PLGA微球可以不用表面活性劑。沉淀法需要將PLGA溶于與水互溶的有機溶劑(如DMF和DMSO等)，利用水溶性有機溶劑在水中的快速擴散，獲得PLGA微球，然而，水溶性有機溶劑難以去除干凈，在微球里的殘留量高，需要通過繁瑣、復雜、長時間的處理過程才能徹底清除。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：針對現(xiàn)有乳化法存在的表面活性劑殘留高、微球表面載藥量高以及沉淀法存在的有機溶劑殘留量高的問題，本發(fā)明提供一種負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球的制備方法。
技術(shù)方案：本發(fā)明所述的一種負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球的制備方法，包括如下步驟：
(1)將聚乳酸-羥基乙酸共聚物(簡稱PLGA)與雙硫侖藥物溶于二氯甲烷，并將所得溶液轉(zhuǎn)移到注射器中；
(2)將注射器的針頭沒入劇烈攪拌的水中，水溫高于二氯甲烷沸點，然后將雙硫侖/PLGA的混合溶液逐滴滴加到水中；
(3)滴加完成后攪拌所得乳液，得到不同粒徑的微球，對所得微球分級、取微米級微球冷凍干燥，即得負載雙硫侖藥物的PLGA生物降解微球。
優(yōu)選的，步驟(1)中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的特性粘數(shù)為0.1～0.5dL/g；其中，乳酸與羥基乙酸的摩爾比為10:1～1:1。進一步的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物與雙硫侖藥物按照50:1～10:1的質(zhì)量比溶于二氯甲烷。
上述步驟(2)中，劇烈攪拌的水一般是指水的攪拌速率大于等于1000r/min。進一步的，水溫優(yōu)選為40～70℃。其中，水的體積與步驟(1)中采用的溶劑體積之間最好滿足如下比例關(guān)系：二氯甲烷與水的體積比為1:100～1:10。
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