[發明專利]一種鹽酸莫西沙星的制備方法

有效

• 申請號: 201910389629.2
• 申請日: 2019-05-10
• 公開（公告）號: CN110143959B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 莫善軍;何政劍;何群;覃旭;韋岳正;熊春媚;韋泰新;范桂紅;黃敏聰;賴一竹;陸琪鋒;黃敬洲
• 申請（專利權）人: 廣西兩面針億康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南寧市來來專利代理事務所(普通合伙) 45118
• 代理人: 來光業

本發明公開了一種鹽酸莫西沙星的制備方法，該方法以1?環丙基?6,7?二氟?1,4?二氫?8?甲氧基?4?氧代?3?喹啉羧酸乙酯為母環，以(S,S)?2,8?二氮雜雙環[4,3,0]壬烷為側鏈進行縮合，再在堿水解完成之后分兩次加入6N鹽酸，連續結晶兩次，第二次所得結晶品用乙醇重結晶一次，得到含量高、品質優的鹽酸莫西沙星。采用本發明的方法制備鹽酸莫西沙星，減少了重復結晶造成的產品損失，減輕了勞動強度，降低了能耗，提高了產品的穩定性，同時大幅度提高了產品質量，適用于工業化大生產，所制備出來的鹽酸莫西沙星按無水物計算，含C₂₁H₂₅ClFN₃O₄為99.6%～102.0%，且總雜質含量低。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體是一種鹽酸莫西沙星的制備方法。

背景技術

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin HydrocHloride)，是由德國Bayer 公司推出的超廣譜氟喹諾酮類抗菌藥，鹽酸莫西沙星1999 年在德國首次上市，用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染( 如：急性竇炎、慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染) 的成人，具有抗菌活性強、抗菌譜廣、不易產生耐藥并對常見耐藥菌有效、半衰期長、不良反應少等諸多優點，隨著臨床的應用，其療效越來越被肯定。關于鹽酸莫西沙星的合成方法很多，其中以硼合物法來轉移喹啉環上電子云，使7位氟基團容易電離，致使側鏈在很溫和的條件下很容易與喹啉母環結合，從而降低雜質的生成和提高收率，較為普遍。但是目前所公開的制備合成方法中，得到的鹽酸莫西沙星損失較大、收率和液相純度較低、雜質較多，產品質量不夠好，特別是工業化大生產鹽酸莫西沙星時。通過對鹽酸莫西沙星制備工藝優化和雜質分析，可以提高鹽酸莫西沙星的收率和產品質量，為企業節省成本，為廣大群眾的安全用藥提供保障。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸莫西沙星的制備方法，該方法減少了重復結晶造成的產品損失，減輕了勞動強度，降低了能耗，提高了產品的穩定性，同時大幅度提高了產品質量，適用于工業化大生產，所制備出來的鹽酸莫西沙星按無水物計算，含C₂₁H₂₅ClFN₃O₄為99.6%～102.0%，且總雜質含量低。

一種鹽酸莫西沙星的制備方法，以1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（簡稱喹啉羧酸乙酯）為母環，以(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷為側鏈進行縮合，再在堿水解完成之后分兩次加入6N鹽酸，連續結晶兩次，第二次所得結晶品用乙醇重結晶一次，得到含量高、品質優的鹽酸莫西沙星。具體步驟如下：

（1）將稱好的硼酸和氯化鋅加入50L反應罐中，抽醋酐入反應罐中，在攪拌下，開夾套蒸汽加熱，升溫至110℃～120℃，保溫反應2h；保溫結束，降溫至100℃以下，抽冰醋酸入反應罐，升溫至110℃～120℃，保溫反應1h。醋酐化反應過程：

（2）開夾套冷卻水，將反應物降溫至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，攪拌使其完全溶解，升溫至85℃～95℃，鰲合反應4～5h，反應完畢，將物料降溫至25℃～30℃。螯合反應過程：

（3）將冷卻后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(預先冷至0℃～10℃)的200L反應罐中析晶，并冷卻至0℃～10℃，繼續攪拌10～20分鐘，過濾，濾餅用純化水洗滌至pH為6～7，將物料甩干，稱重。

（4）將濕物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中間體螯合物，取樣檢驗收率。

（5）在200L反應罐中投入中間體螯合物，抽入二甲基亞砜，攪拌使溶解至清，再抽入三乙胺和側鏈混合物，充入氮氣，在攪拌下，開夾套蒸汽，加熱升溫至35℃～45℃，反應3～4h。縮合反應過程：