[發(fā)明專利]樺木酸作為瘦素增敏劑制備治療瘦素抵抗相關(guān)藥物的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910389301.0
• 申請日: 2019-05-10
• 公開（公告）號: CN109985045A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 寧光;張志國;張翼飛;穆倩;童蕾
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P1/16
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 曹莉

本發(fā)明公開了一種樺木酸作為瘦素增敏劑制備治療瘦素抵抗相關(guān)藥物的用途。本發(fā)明將高脂、ob/ob和db/db肥胖小鼠作為研究對象，給予樺木酸治療，檢測體重、血清瘦素濃度、肝臟甘油三酯、胰島素耐量和糖耐量試驗及血脂指標。結(jié)果顯示，樺木酸可顯著減輕高脂肥胖小鼠體重、改善瘦素抵抗、降低肝臟甘油三酯、改善胰島素抵抗，降低血脂；ob/ob和db/db小鼠給予樺木酸治療無減重及改善糖脂代謝作用，細胞水平證實樺木酸與瘦素聯(lián)合可增強p?STAT3的表達。本發(fā)明為樺木酸作為瘦素增敏劑治療肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和高脂血癥提供了依據(jù)，同時，為開發(fā)更多治療與瘦素抵抗相關(guān)疾病的天然藥物活性成分提供了新的治療方向。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種樺木酸作為瘦素增敏劑制備治療瘦素抵抗相關(guān)藥物的用途。

背景技術(shù)

瘦素(leptin)是肥胖基因表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，主要通過與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。瘦素受體廣泛存在于下丘腦、肝臟、腎臟、心臟和肺等組織器官細胞表面，瘦素主要通過與下丘腦瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：降低體重、降低食欲、減少能量攝入和增加能量消耗；瘦素的外周作用包括調(diào)節(jié)糖代謝平衡、抑制脂肪合成和促進脂肪分解，參與造血及免疫功能的調(diào)節(jié)，促進生長等。瘦素與瘦素受體胞外域部分結(jié)合，激活下游酪氨酸激酶JAK2，使JAK2磷酸化，磷酸化的JAK2可使瘦素受體胞內(nèi)段蛋白磷酸化，進而激活下游轉(zhuǎn)錄因子STAT3和STAT5進而發(fā)揮生理功能。肥胖者多存在高瘦素血癥，普遍存在瘦素抵抗，簡單的說就是對瘦素的作用不敏感或者無反應(yīng)。因此，糾正瘦素抵抗、增強瘦素敏感性對于肥胖治療及改善糖脂代謝異常具有非常重要的意義。

隨著人們生活水平的不斷提高，肥胖的發(fā)病率不斷增加，肥胖被認為是21世紀流行病。世界衛(wèi)生組織在2014年發(fā)布的全球肥胖問題報告指出，每年至少有280萬人的死亡可歸咎于超重或肥胖。肥胖不僅是一種獨立的疾病，也是導致2型糖尿病，血脂紊亂，非酒精性脂肪肝，心血管疾病等一系列代謝相關(guān)性疾病發(fā)生的重要危險因素。肥胖已成為目前人類所面臨的最嚴重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。根據(jù)熱力動力學原理，治療肥胖要從減少能量攝入和(或)增加能量代謝著手。理論上治療肥胖的方法很簡單，但實際上很多方法治療肥胖的有效性是很有限的。目前臨床上被接受的治療肥胖的方法有很多，包括運動、節(jié)食和減少能量攝入或吸收的藥物治療等，對于極度肥胖的患者通常會采取手術(shù)治療。遺憾的是，只有很少一部分人能夠通過堅持運動和(或)節(jié)食維持正常體重，手術(shù)減重效果雖好，但手術(shù)所承擔的風險和術(shù)后并發(fā)生的發(fā)生率都非常大。目前，仍沒有一種減重效果突出而又風險小方法應(yīng)用于臨床肥胖治療。

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞彌漫性脂肪變性和脂肪貯積為主的臨床病理綜合征。NAFLD是一種和代謝密切相關(guān)的疾病，西方國家NAFLD的患病率已上升到20-30％，肥胖人群NAFLD的發(fā)病率甚至超過50％。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，我國部分地區(qū)成人NAFLD的患病率也已超過15％。NAFLD是一種最常見的慢性肝病，與肥胖、高胰島素血癥、2型糖尿病和心腦血管事件密切相關(guān)，且相當一部分患者可進展為致命的終末期肝病，已成為全球的重要公共衛(wèi)生問題之一。NFALD不僅嚴重影響個人的健康狀況，而且對社會公共醫(yī)療體系也會帶來巨大的負擔。NAFLD的最基本表現(xiàn)就是肝細胞內(nèi)甘油三酯的過量堆積，肝細胞中的甘油三酯來源于肝細胞的攝取和自身的合成。另一方面，肝臟脂肪酸β氧化的減弱以及VLDL分泌的減弱也會促進肝臟脂質(zhì)的沉積。上述任一環(huán)節(jié)發(fā)生問題都會導致甘油三酯在肝臟的過度沉積。針對NAFLD患者的治療一直是研究的熱點。目前的基礎(chǔ)治療包括糾正不良生活方式、控制飲食、運動、減肥等；藥物治療手段包括使用減肥藥、胰島素增敏劑、調(diào)脂藥、保肝抗炎藥物等,但尚沒有循證醫(yī)學驗證的特效藥物，也未有正式被審批直接用于NAFLD常規(guī)治療的中西醫(yī)藥物。鑒于代謝綜合征相關(guān)因素對NAFLD患者遠期預(yù)后的影響，以及NAFLD本身就屬于不斷惡化的進程性疾病，因此，亟待開發(fā)適用NAFLD治療的有效中西醫(yī)藥物應(yīng)用于臨床。