[發(fā)明專利]一種制備氟苯尼考的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910387166.6
• 申請日: 2019-05-10
• 公開（公告）號: CN111500652A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝新開;黃曉飛;徐偉
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州引航生物科技有限公司
• 主分類號: C12P13/02
• 分類號: C12P13/02
• 代理公司: 蘇州彰尚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32336
• 代理人: 潘劍

本發(fā)明公開了一種制備氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物為原料，加入酮還原酶，在酮還原酶催化還原酮羰基的同時動態(tài)動力學(xué)拆分得到式Ⅱ化合物，再將式Ⅱ化合物的三元環(huán)進行開環(huán)氟化和可選的進行去保護、二氯乙酰化反應(yīng)制得氟苯尼考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥和生物化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟苯尼考的制備方法。

背景技術(shù)

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素是一種動物專用的廣譜抗生素，主要用于牛、豬、雞鴨、魚等動物的細菌性疾病。氟苯尼考結(jié)構(gòu)與甲砜霉素相似，但抗菌活性是甲砜霉素的10倍之多；并且抗菌廣譜性及不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于甲砜霉素。目前氟苯尼考已經(jīng)成為動物類的主要抗菌藥物。鑒于其優(yōu)良的藥效，其應(yīng)用前景非常廣闊。因此氟苯尼考的合成一直受到很大的重視。

氟苯尼考，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前工業(yè)制備氟苯尼考主要是以對甲砜基苯甲醛、甘氨酸等為起始原料，通過縮合、酯化、拆分等步驟制備(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(D-乙酯)。再在D-乙酯為原料的基礎(chǔ)上，通過還原、與芐腈反應(yīng)制備噁唑啉、Ishikawa試劑作用下氟化、水解以及二氯乙酰化等步驟生產(chǎn)，其合成線路如下所示：

目前的氟苯尼考的工業(yè)化生產(chǎn)路線必須使用到關(guān)鍵中間體D-乙酯，而生產(chǎn)D-乙酯需要硫酸銅絡(luò)合制備氨基酸銅鹽以及手性拆分等步驟，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量的硫酸銅廢水，并且手性拆分過程浪費了50％的原料，此方法不僅對環(huán)境危害大，成本也比較高。另外此工藝在D-乙酯的還原步驟會產(chǎn)生大量的含硼鹽廢水，處理比較困難，環(huán)境負擔(dān)比較大。在氟化反應(yīng)步驟需要使用當(dāng)量的Ishikawa試劑，這類試劑氟原子利用率比較低，成本比較高，對設(shè)備的腐蝕性也比較大。綜上所述，現(xiàn)有的氟苯尼考生產(chǎn)路線存在生產(chǎn)成本高、環(huán)境污染嚴重等缺陷，因此尋找更合適的工業(yè)化生產(chǎn)路線是很有價值的。

鑒于此，化學(xué)工作者發(fā)展了一些不對稱合成氟苯尼考的方法。最近有專利報道了利用對[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮進行還原得到的相應(yīng)的醇中間體，再利用氮丙啶三元環(huán)在酸性環(huán)境容易開環(huán)的性質(zhì)合成氟苯尼考。比如：

中國專利(公開號CN102827042A)報道了利用手性配體-金屬釕催化劑催化氫化制備氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇，再通過三元環(huán)開環(huán)制備氟苯尼考。反應(yīng)過程如下所示：

該方法，利用不對稱催化還原避免了手性拆分，原子經(jīng)濟性較高。但是此方法存在催化劑價格昂貴、需要特殊的高壓設(shè)備反應(yīng)器等缺點，導(dǎo)致此方法很難實現(xiàn)工業(yè)化。

中國專利(公開號CN103936638A)報道了從手性[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮出發(fā)，通過選擇性還原、醇的構(gòu)型反轉(zhuǎn)、三元環(huán)開環(huán)等步驟制備氟苯尼考，反應(yīng)過程如下所示：

該方法，手性原料價格昂貴，反應(yīng)步驟多，生產(chǎn)成本較高導(dǎo)致此方法工業(yè)化價值不大。

中國專利(公開號CN 106316898 A)報道了從手性[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮出發(fā)，通過在低溫條件下利用大位阻還原劑還原得到所需構(gòu)型的中間體醇、再經(jīng)過三元環(huán)開環(huán)、脫保護、二氯乙酰化等步驟制備氟苯尼考，反應(yīng)過程如下所示：

該方法，手性原料、大位阻的還原劑價格都比較昂貴，反應(yīng)過程需要低溫進行，生產(chǎn)成本較高導(dǎo)致此方法工業(yè)化價值不大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種簡單易行的合成氟苯尼考的新方法，該方法操作簡單，條件溫和，大幅度降低了生產(chǎn)的成本，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的公開了一種制備氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物為原料，