[發明專利]一種p53激活劑在制備治療神經損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910380640.2
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110151997A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 賽吉拉夫;馬進進;張浩楠;齊士斌;馬艷霞;張鴻程;徐金輝;秦緒禎
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/496;A61P25/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 郭磊

本發明公開了一種p53激活劑在制備治療神經損傷藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。本發明首次發現了激活p53不僅促進外周感覺神經元的軸突再生，而且也是中樞神經元(如海馬神經元、皮層神經元及視神經)軸突再生的重要調節因子，這個發現為脊髓損傷等神經損傷患者的治療提供了新的方向。

技術領域

本發明涉及一種p53激活劑在制備治療神經損傷藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

隨著現代經濟、交通及建筑的迅速發展，神經損傷尤其是脊髓損傷的發生率也在逐年上升。據統計，我國每百萬人口中，脊髓損傷的發病率達到40-60人次/年。脊髓損傷往往導致損傷平面以下的感覺功能、運動功能及括約肌功能均永久喪失，進而導致癱瘓甚至死亡。據美國脊髓損傷統計中心指出：脊髓損傷的患者能夠完全恢復其神經功能的僅占不到1％，此外，高昂的醫療費用給患者的家庭乃至整個社會都帶來了沉重的負擔。但是，目前對脊髓損傷卻尚無有效的治療手法。神經系統軸突再生領域一直致力于實現神經損傷后的功能恢復，目前研究人員將抑制神經元軸突再生的因素分為兩大類：一是神經元所處的抑制性外部微環境，包括膠原瘢痕等；二是神經元的內在再生能力減弱。眾多學者已經證明：改善神經元所處的外部微環境后，神經元的軸突再生程度往往十分有限，成熟神經元的內在再生能力是神經系統損傷后軸突再生及功能恢復的關鍵決定因素。為了在神經系統損傷后實現功能恢復，神經元軸突作為傳遞神經信號及物質運輸的重要通道，其再生是迫切需要解決的主要問題。因此，鑒定與軸突再生相關的新基因和途徑不僅可以為治療中樞神經系統損傷提供潛在的靶分子，而且有助于我們更好地了解調控哺乳動物軸突再生的分子機制。

p53轉錄因子以其抑癌作用而聞名，其功能主要是促進細胞周期停滯、DNA修復和凋亡。在過去幾年中，研究人員發現了p53在神經生物學中的新作用，其中包括調節軸突生長和軸突再生。神經元是極化細胞，其依賴于細胞骨架重組以促進軸突延伸，細胞骨架重排對于相鄰神經元之間的突觸形成也是必需的。p53調節腫瘤和神經元細胞的細胞骨架動力學也已被闡明：p53將涉及神經營養因子和軸突導向的細胞外信號進行整合，從而在轉錄和翻譯后水平調控與軸突生長相關的細胞骨架反應。在PC12細胞中，通過p53基因沉默或p53顯性失活(p53DN)抑制p53的反式激活能力后阻斷了神經生長因子(NGF)依賴性神經突向外生長，從而證明了p53是神經生長所必需的。此外，有研究發現面部運動神經元軸突切斷后，GAP-43表達上調，而在p53敲除鼠中GAP-43表達則沒有改變，表明在面部運動神經元的軸突再生期間需要p53的表達。但是，p53能否調控外周感覺神經元及中樞神經元的軸突再生尚不明確。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種p53激活劑在制備神經元軸突再生藥物中的應用，利用p53激活劑或pEX-3-p53質粒過表達p53，進一步促進神經元的軸突再生，為神經損傷的修復提供新的治療方法。

本發明的第一個目的是提供p53激活劑在制備治療神經損傷藥物中的應用。

進一步地，所述的p53激活劑包括Tenovin-6、Leptomycin B、Nutlin-3或Actinomycin D。

進一步地，所述的治療神經損傷藥物為促進神經元軸突生長的藥物。

進一步地，所述的治療神經損傷藥物為促進神經元軸突再生的藥物。

進一步地，所述的治療神經損傷藥物劑型為注射劑、片劑、微囊制劑或膠囊劑。

進一步地，所述的治療神經損傷藥物的用量為0.1～1μM。

本發明的第二個目的是提供一種激活p53或過表達p53促進神經元軸突生長或再生的方法。

本發明的有益效果是：

本發明發現激活p53活性可促進外周感覺神經元及視神經等中樞神經元的軸突再生，這個發現可適用于神經損傷類疾病的治療，也為脊髓損傷等神經損傷患者的治療提供了新的方法。