[發明專利]GNF-7在制備治療流感病毒感染的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910380033.6
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110151767B
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 陳緒林;陳思
• 申請（專利權）人: 武漢威立得生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了GNF?7在制備治療流感病毒感染藥物中的應用。申請人在人單核細胞系U937上檢測了GNF?7對細胞的毒性，又在無毒性或低毒的濃度范圍內測定了GNF?7在U937細胞系中的對IL?8，IP?10以及MCP?1這三個重要炎癥因子的分泌抑制作用，結果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗炎活性，且呈劑量依賴效應。在致死性小鼠流感感染模型中，使用GNF?7治療感染小鼠，可以有效降低感染小鼠肺洗液中的炎癥因子濃度、延緩小鼠體重下降速度、并提高小鼠存活率。因此，本發明披露的GNF?7是一種新型針對流感的抗炎藥物，具備安全性好、選擇指數高且動物模型實驗有效等優點，可以用于開發治療流感病毒感染的藥物，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，主要涉及GNF-7在制備治療流感病毒感染的藥物中的應用。

背景技術

流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒屬。根據病毒粒子核蛋白(NP)和基質蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節段1至節段8命名。病毒基因組全長約13.6kb，編碼10種結構蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結構蛋白(NS1)。根據病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發，僅在人和海豹中發現。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。

流感病毒自20世紀初發現以來已在全球范圍內造成五次大流行，十年左右會產生一次暴發流行，在全球范圍內造成了巨大的損失。流感流行每年可導25萬～50萬例死亡，300萬～500萬重病例，全球約共有5～15％的人被感染。目前治療流感的藥物主要是神經氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。這些藥抗病毒藥物(如奧司他韋)需要在癥狀出現后48小時以內服用才會有較好療效。超出這個時間窗口，治療效果會有較大下降。造成這種現象的原因是在感染中后期病毒會引發過度的炎癥反應，促發“炎癥因子風暴”，僅僅壓制病毒不足以控制疾病的進展，因此需要開發出能有效緩解流感炎癥的藥物。

GNF-7，即N-[3-[1,4-二氫-1-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代嘧啶并[4,5-D]嘧啶-3(2H)-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，是新型的Bcr-Abl抑制劑，目前應用于抗腫瘤方面的臨床前研究，未發現任何關于GNF-7抗治療流感的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于彌補現有技術的不足，提供了一種小分子化合物GNF-7在制備治療流感病毒感染藥物中的應用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全有效的小分子化合物。GNF-7在無毒性范圍內能夠有效地抑制流感病毒誘導的炎癥因子，可進一步開發為治療流感病毒感染引發炎癥的藥物，具有廣泛的應用前景。GNF-7具有結構式Ⅰ所示的結構：

為了實現上述的目的，本發明采用的技術方案是：

GNF-7在制備治療流感病毒感染藥物中的應用：

1在流感病毒感染細胞模型中評價GNF-7的毒性、抗炎活性并計算其選擇指數，其步驟如下：

(1)將單核細胞系U937以10⁵每孔鋪至96孔板中，若要檢測抗炎效果，則同時感染0.1MOI(感染復數)流感H1N1病毒。

(2)同時加入用培養基稀釋成不同濃度梯度的GNF-7，培養48h。