[發(fā)明專利]斑蝥酸鈉產(chǎn)品在制備治療EGFR野生型或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910376729.1
• 申請日: 2019-05-07
• 公開（公告）號: CN110038003A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張芝庭;張濤濤;何莉華;楊朔
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州神奇藥業(yè)有限公司;貴州金橋藥業(yè)有限公司;貴州柏強(qiáng)制藥有限公司;貴州君之堂制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61K31/4415;A61P35/04
• 代理公司: 貴陽睿騰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 52114
• 代理人: 谷慶紅

本發(fā)明涉及斑蝥酸鈉產(chǎn)品在制備治療EGFR野生型或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，所述斑蝥酸鈉產(chǎn)品為斑蝥酸鈉單體、斑蝥酸鈉與維生素B6制成的產(chǎn)品，包括單一制劑、復(fù)方制劑和聯(lián)合用藥產(chǎn)品，所述產(chǎn)品可以為膠囊、片劑等口服劑型，也可以為注射液、凍干、脂肪乳、溶液等注射劑型。本發(fā)明斑蝥酸鈉產(chǎn)品藥品應(yīng)用于EGFR野生型或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌，具有良好效果，為廣大腫瘤患者提供了又一選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及斑蝥酸鈉產(chǎn)品在制備治療EGFR野生型或狀態(tài)不明晚期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，屬于藥物應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80以上％，約75％的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。常見病因有吸煙，職業(yè)、環(huán)境接觸，電離輻射，既往肺部慢性感染，遺傳等因素，大氣污染等。化療是肺癌的主要治療方法，90％以上的肺癌需要接受化療治療。化療對小細(xì)胞肺癌的療效無論早期或晚期均較肯定，甚至有約1％的早期小細(xì)胞肺癌通過化療治愈。

EGFR即表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor)，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI)一線治療已經(jīng)代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療，但對于治療EGFR野生型或狀態(tài)不明晚期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌，目前沒有安全有效代表藥物，還處于探索研究階段。2017年非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療指南 (CRTOG)中有指出，非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因主要由：AKT1、ALK、BRAF、 EGFR、HER2、MEK1、NRAS等，這些基因的突變很少同時(shí)發(fā)生，不吸煙的腺癌患者發(fā)生EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1突變的可能性更高。一般EGFR 突變，可選擇厄洛替尼/吉非替尼/Afatinib用藥，但還要考慮進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、TKI 耐藥性等因素。已有文章報(bào)道采用替吉奧對比吉西他濱對EGFR野生型進(jìn)行維持治療具有相當(dāng)療效、且不良反應(yīng)較輕；另外也有報(bào)道：對于此前接受過治療的晚期NSCLC患者，厄洛替尼(E)及多西他賽(D)為常規(guī)治療手段，日本國立醫(yī)院曾組織發(fā)起了開放標(biāo)簽、多中心臨床III期試驗(yàn)，結(jié)果表明，E在PFS方面不優(yōu)于D，并且對于EGFR野生型腫瘤，D在PFS方面顯著較長；因此，目前多西他賽作為治療非小細(xì)胞肺癌國家指定用藥的二線藥物且可以單獨(dú)使用，具有比較良好的反響。

本申請人在長期對本公司產(chǎn)品斑蝥酸鈉的上市后臨床表現(xiàn)進(jìn)行追蹤和藥學(xué)作用不斷研究的過程中，通過臨床和非臨床試驗(yàn)證明，該上市藥品及其相關(guān)制劑在治療EGFR野生型或狀態(tài)不明晚期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌方面也具有明顯的作用效果。貴州神奇及下屬公司已上市的斑蝥酸鈉產(chǎn)品有斑蝥酸鈉原料、斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液和斑蝥酸鈉片，均為抗腫瘤藥，所有產(chǎn)品適應(yīng)癥為：用于原發(fā)性肝癌、肺癌及白細(xì)胞低下癥，亦可以用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎攜帶者。其中斑蝥酸鈉注射液、原料、斑蝥酸鈉維生素B6注射液均是獨(dú)家品種。實(shí)驗(yàn)表明：1)斑蝥酸鈉可直接進(jìn)入小鼠腹水肝癌細(xì)胞的核及核仁，抑制癌細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA含量及前體的滲入，作用于癌細(xì)胞的核酸代謝，繼而使癌細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生變化，殺滅癌細(xì)胞，這是斑蝥酸鈉最主要的作用；2)可降低腫瘤細(xì)胞CANP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力；3)本品尚能刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高白細(xì)胞，提高患者免疫力。

現(xiàn)有技術(shù)中，專利CN1586500A公開斑蝥粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、斑蝥酸鈉合成、斑蝥酸鈉精制、斑蝥酸鈉注射劑合成等工藝，采用該注射劑用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻癌等多種腫瘤的治療；專利CN101229125A 公開一種含有1～100μg去甲斑蝥酸鈉的微乳注射劑，適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、婦科惡性腫瘤等的治療。但目前尚未見將斑蝥酸鈉用于治療EGFR野生型或狀態(tài)不明晚期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌疾病的相關(guān)報(bào)道。因此研究斑蝥酸鈉及其相關(guān)制劑在制備治療EGFR野生型或狀態(tài)不明晚期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容